ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Высокая смертность от неинфекционных хронических заболеваний является важной характеристикой развития современного общества. На долю неинфекционных хронических заболеваний в мире приходится 68% всех случаев смерти и 48% из них составляет сердечно­сосудистая смертность (ССС), в Европе - 87% и 58%, в РФ - 82% и 62% соответственно [313,405-409].

В связи с этим огромное внимание уделяется выявлению факторов риска (ФР) и поражения органов-мишеней (ПОМ) на ранних этапах развития сердечно­сосудистой патологии. Хотя список традиционных ФР у мужчин и у женщин одинаков, но некоторые из них, прежде всего курение, сахарный диабет 2 типа (СД) и артериальная гипертензия (АГ) у женщин имеют большую значимость, чем у мужчин [287]. У молодых женщин при отсутствии 5 основных ФР (курения, АГ, СД, гиперхолестеринемии и избыточной массы тела) ИБС и ССЗ встречаются редко [177].

фактора риска ИБС [397]. В РФ распространенность метаболических ФР среди женщин несколько выше, чем среди мужчин (повышенное АД 48,4% и 46,6%, избыточная масса тела (МТ) 62,8% и 56,2%, ожирение 32,9% и 18,6%, повышенный уровень общего холестерина (ОХ) выше 5 ммоль/л 56,4% и 47,8% соответственно) [313].

Одним из наиболее важных ФР является ожирение. По данным ВОЗ за 2008 год: более 1,4 миллиарда взрослых людей в возрасте 20-ти лет и старше страдали от избыточной МТ, из них ожирением страдали свыше 200 миллионов мужчин и почти 300 миллионов женщин. По последним данным, в период с 1980 по 2013 год в мире отмечено увеличение доли взрослых, имеющих индекс массы тела (ИМТ) выше 25 кг/м2, с 28,8% до 36,9% у мужчин, и с 29,8% до 38% у женщин. Хотя после 2006 года темпы роста числа взрослых пациентов с ожирением в развитых странах замедлились, но ни в одной стране мира на настоящий момент не удалось остановить этот рост [313]. Отмечено увеличение числа детей и подростков с избыточной МТ и ожирением до уровня 23,8% и 22,6% в развитых странах и 12,9% и 13,4% в развивающихся странах, у мальчиков и у девочек соответственно [311]. Известно, что распространенность избыточной МТ у детей в разных регионах России колеблется от 5,5 до 11,8%, а ожирением страдают около 5,5% детей, проживающих в сельской местности, и 8,5% детей — в городской местности [20,59], по другим данным распространённость избыточной МТ среди детей обоих полов и всех возрастных групп составила 19,9%, а ожирения - 5,7% [96]. Хотя распространенность ожирения в РФ изучалась в ряде эпидемиологических исследований у детей [20, 59, 96] и у взрослых [105], но число таких исследований было невелико и имеющиеся данные не позволяют в полной мере оценить ситуацию, определить динамику распространения ожирения за последние годы у пациентов разного возраста и охарактеризовать региональные особенности заболеваемости ожирением.

В мире по меньшей мере 3,4 миллиона взрослых людей ежегодно умирают в результате избыточной МТ и ожирения, с которыми связывают 3,9% потерянных лет жизни и 3,8% лет DALYs [307,318]. Избыточной МТ и ожирением обусловлено

44% случаев СД, 23% случаев ИБС и от 7% до 41% случаев некоторых видов рака [18,19,95]. Риск этих неинфекционных заболеваний повышается с увеличением ИМТ. Большинство смертей, связанных с избыточной МТ и ожирением, происходит от ССЗ [410]. Ожирение в большинстве случаев ассоциировано с АГ, дислипидемией, нарушениями углеводного обмена (НУО) и другими состояниями, которые также являются ФР ССЗ и смертности [102, 336]. Неблагоприятные сердечно-сосудистые последствия СД, который часто ассоциирован с ожирением, у женщин более выражены, чем у мужчин: риск смерти у мужчин, страдающих СД, повышается в 2 - 3 раза, а у женщин в 5 раз, по сравнению с лицами того же пола без СД [79].

Лечение ожирения должно быть направлено не только на снижение МТ, но и на коррекцию ассоциированных ФР, при этом важная роль отводится мероприятиям, направленным на изменение образа жизни: здоровому питанию и повышению физической активности [55,95,133,213]. Плохая переносимость, низкая приверженность к лечению и неспособность большинства пациентов длительно следовать предложенным рекомендациям затрудняют достижение целей лечения [6,19,213]. Актуальность поиска эффективных и безопасных схем лечения ожирения не вызывает сомнений, при этом большое значение может иметь учёт гендерной и возрастной специфики.

Таким образом, ожирение не только является фактором риска, но в сочетании с другими факторами риска может ускорять и изменять течение сердечно­сосудистых заболеваний. Ожирение у женщин связано с неблагоприятным профилем факторов риска и с повышением риска как сердечно-сосудистых заболеваний, так и сахарного диабета. Актуальными остаются вопросы прогнозирования, выявления, лечения, а также предупреждения этих заболеваний у девушек и женщин с ожирением. Для разработки мер профилактики несомненный интерес представляет изучение особенностей формирования и течения сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения у пациенток разных возрастных групп.

Цель исследования: изучение факторов риска, особенностей формирования и течения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с ожирением разных возрастных групп и оценка возможностей их коррекции.

Задачи исследования:

1. Установить особенности антропометрических характеристик ожирения и их взаимосвязи с другими нарушениями у пациенток женского пола разного возраста.

2. Выявить особенности нарушений липидного и углеводного обмена при ожирении у женщин разного возраста.

3. Выявить особенности суточного профиля артериального давления и характера АГ у пациенток с ожирением разного возраста.

4. Выявить особенности течения острого инфаркта миокарда у женщин с ожирением.

5. Проанализировать риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета при ожирении и профиль факторов риска у женщин разных возрастных групп.

6. Уточнить схемы диагностики, диетотерапии и медикаментозного лечения женщин разных возрастных групп с ожирением.

7. Разработать методологию формирования групп риска по ожирению и сердечно-сосудистым заболеваниям и стратегиям их лечения.

8. Выявить тенденции и региональные особенности заболеваемости ожирением лиц разных возрастов в Российской Федерации. Оценить взаимосвязь между заболеваемостью ожирением и сахарным диабетом.

Научная новизна: Дан анализ развития научных взглядов на проблему формирования сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с ожирением. Впервые установлены взаимосвязи между семейным анамнезом, образом жизни в раннем возрасте, гинекологическим, гормональным статусом и развитием ожирения, как в подростковом возрасте, так и у женщин в репродуктивном и в постменопаузальном периодах. Определены факторы повышенного риска развития сердечно­сосудистых заболеваний и сахарного диабета при ожирении у женщин разного возраста.

Выявлены особенности течения ожирения в зависимости от возраста его возникновения или диагностики, которые заключаются в возрастной специфике антропометрических характеристик; в специфике гормонального фона; в частоте наличия сопутствующей патологии; в специфике факторов риска возникновения ожирения (семейный анамнез, образ жизни в раннем возрасте, прибавка массы тела в критические периоды жизни, гинекологический и гормональный статус) и ассоциированной с ним патологии; в специфике поражения органов-мишеней.

Получены новые данные о маркерах неблагоприятного прогноза по развитию ожирения или СД - прибавка массы тела во время беременности, в возрасте после 18 лет и в перименопаузальном периоде. Впервые выявлены новые маркеры неблагоприятного прогноза по развитию нарушений углеводного обмена, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и сахарного диабета, такие как раннее менархе и искусственное вскармливание. Впервые установлено, что низкий уровень соотношения адипонектин/лептин ассоциирован с АГ при ожирении у девушек; не повышенные уровни СТГ и гиперлептинемия - являются маркерами неблагоприятного метаболического профиля у пациенток репродуктивного возраста с ожирением. Впервые выявлено, что при АГ у девушек отмечено пониженное содержание магния; высказано предположение, что пониженный уровень магния у девушек может рассматриваться в качестве маркера неправильного питания.

Изложены доказательства того, что при диетотерапии ожирения и избыточной массы тела следует учитывать не только энергетическую ценность рациона, но и энергетическую плотность продуктов и блюд, входящих в его состав. На основании комплексного обследования и сравнительного анализа гиполипидемических препаратов (акарбоза, росиглитазон, метформин) показано, что у женщин в постменопаузе с ранними нарушениями углеводного обмена и артериальной гипертензией наиболее оптимальным препаратом является метформин.

Впервые выявлены предикторы повышенного риска ССЗ, сахарного диабета и хронической болезни почек у женщин в ранней постменопаузе с учетом возрастной

динамики антропометрических показателей и наличия метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением.

Определены особенности течения острого инфаркта миокарда у пациенток с ожирением.

Установлено, что сохраняется тенденция к росту заболеваемости ожирением, охватывающая практически все регионы и все возрастные группы от детей до пожилых. Низкая корреляция между заболеваемостью ожирением лиц детского и пожилого возраста свидетельствует о недорегистрации этого заболевания, преимущественно у взрослых, и недооценке этого заболевания в прогнозе сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Практическая значимость: Разработана методика, включающая алгоритм обследования, социологический инструментарий, программу лечения и рекомендации для пациентов и врачей, позволяющие уточнить и формализовать критерии разделения пациенток на группы с повышенным риском возникновения ожирения или сердечно-сосудистых заболеваний, и ведение таких пациенток. Уточнены схемы диетотерапии и медикаментозного лечения девушек и женщин в постменопаузе, доказавшие медицинскую эффективность и психологическую переносимость.

Показана важность активного сбора семейного анамнеза по ожирению, сахарному диабету и АГ, для прогнозирования риска увеличения массы тела, формирования ожирения и ассоциированных нарушений. Разработана программа обследования пациенток с ожирением разного возраста, которая должна включать анкетирование по специальной карте опроса для девушек и женщин с ожирением, созданной в рамках данного исследования. Показана целесообразность сбора анамнестической информации о наличии раннего менархе, прибавке массы тела во время беременности, прибавке массы тела после 18 лет и о длительности грудного вскармливания. Подтверждена целесообразность проведения динамической комплексной оценки здоровья девушек и женщин с ожирением для активного выявления абдоминального ожирения, дислипидемии, нарушений углеводного

обмена, АГ, курения, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), увеличения толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА).

Показана целесообразность проведения орального глюкозо-толерантного теста (ОГТТ) для раннего выявления НУО у женщин с ожирением, и определены показания к проведению ОГТТ у девушек с ожирением. Показана целесообразность оценки риска СД по опроснику Findrisk у пациентов с ожирением во всех возрастных группах, а также необходимость проведения у них суточного мониторирования артериального давления (СМАД) для диагностики АГ, определения суточного профиля и вариабельности артериального давления (АД) в течение суток. Показана целесообразность расчёта СКФ для раннего выявления хронической болезни почек (ХБП) у всех женщин в постменопаузе с ожирением. Показано, что можно определять уровень СТГ и лептина как маркеров наличия комплекса метаболических нарушений и патологических состояний у пациенток репродуктивного возраста с ожирением.

Уточнены критерии повышенной жесткости сосудистой стенки, она может диагностироваться при значениях каротидно-феморальной скорости пульсовой волны у девушек более 5,1 м/с, у женщин репродуктивного возраста - более 6,8 м/с. Показано, что предикторами хронических заболеваний у женщин в ранней постменопаузе являются наличие ожирения, гипертриглицеридемии и систоло­диастолической АГ с повышенным АД в ночные часы, нарушений углеводного обмена.

Созданы рекомендации для пациентов и для врачей, работающих с пациентами, страдающими ожирением. Полученные материалы использованы при создании российских рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у детей и подростков и проекта рекомендаций по профилактике ожирения у детей и подростков; при создании проекта по здоровому питанию, профилактике и коррекции избыточной массы тела и ожирения, повышению физической активности у детей школьного возраста Экспертной группы по неинфекционным заболеваниям Партнёрства Северного Измерения в области общественного здравоохранения и социального благосостояния.

Разработан диетический рацион для пациенток с ожирением, учитывающий калорийность, химический состав и энергетическую плотность продуктов и блюд. Показана эффективность диетотерапии в программе лечения ожирения у девушек 15-17 лет.

Поведена оценка влияния гипогликемических препаратов у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом на антропометрические параметры, на показатели углеводного и липидного обмена, содержание лептина в плазме крови, состояние сосудистой стенки, суточное мониторирование АД, 24­часовую ВСР и установлено, что наиболее оптимальным препаратом является метформин, отличающийся хорошей переносимостью и обладающий оптимальным спектром положительных эффектов на антропометрические параметры, липидный и углеводный обмен, и позволяющий получить дополнительный к стандартной антигипертензивной терапии гипотензивный эффект.

Показана необходимость начала мероприятий, направленных на предотвращение возникновения ожирения и ассоциированных нарушений, в раннем возрасте (включающих длительное, более 6 месяцев, поддержания грудного вскармливания); проведение этих мероприятий в течение всей жизни с повышением интенсивности в «критические» периоды жизни женщины, связанные с гормональными перестройками (пубертатный период, беременность, роды, наступление менопаузы), в связи с крайне неблагоприятным влиянием ожирения на весь профиль факторов риска, особенно в связи с повышенным риском СД, АГ и нарушением репродуктивного здоровья, связанной с инсулинорезистентностью, гипоэстрогенемией и относительной гиперандрогенемией.

В связи с установленным ростом заболеваемости ожирением в РФ, особенно среди подростков, и наличия её тесной связи с инсулиннезависимым СД, показана необходимость создания программ для населения, направленных на пропаганду и внедрение здорового образа жизни. Показано, что подходы к профилактике инсулиннезависимого СД в разных возрастных группах населения должны различаться.

Положения, выносимые на защиту:

1. Возрастные особенности течения ожирения у женщин заключаются в возрастной специфике антропометрических характеристик и гормонального фона; в частоте встречаемости сопутствующей патологии; в специфике поражения органов- мишеней; в специфике факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, факторов риска возникновения ожирения и ассоциированных с ним нарушений и патологических состояний. Учёт этих особенностей необходим для уточнения плана обследования и определения тактики ведения пациенток с ожирением разного возраста.

2. Имеются существенные отличия влияния ожирения как независимого фактора риска, и ожирения, ассоциированного с другими факторами, на риск возникновения и формирование сердечно-сосудистых заболеваний у женщин разных возрастных групп.

3. Необходимо выделять группы пациенток с повышенным риском ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа при ожирении, поскольку стратегии их ведения должны учитывать и быть адаптированы к этим факторам риска для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Прогноз заболеваемости ожирением в Российской Федерации является неблагоприятным, о чем свидетельствуют тенденции выявленной обращаемости во всех возрастных группах; недовыявление патологии преимущественно у взрослых и наличие региональной вариации учтённой заболеваемости.

Конкретное участие автора в получении научных результатов. На основе обзора литературных данных автором определены цель и задачи научной работы, выбраны оптимальные диагностические и терапевтические методики, разработан протокол обследования и лечения пациентов и дизайн проведения исследования. Автором разработана карта опроса для обследования девушек и женщин с ожирением, созданы рекомендации для пациентов и врачей. Автор принимал участие в разработке программ лечения и рационов с различной энергетической плотностью для пациентов с ожирением (70% личного участия). В ГКБ №12, в ГКБ №79, в Клинике НИИ Питания автор участвовал в работе с архивными историями

болезней, проводил опрос и физикальный осмотр пациентов, суточное мониторирование артериального давления и ЭКГ, анализ суточной вариабельности сердечного ритма (85% личного участия), ультразвуковое исследование магистральных артерий головы, шеи, и органов брюшной полости, анализ данных инструментальных и лабораторных методов исследования (100% личного участия). Автором систематизированы, внесены в электронную базу, обработаны полученные данные, а также выполнена статистическая обработка и анализ региональных данных общей и первичной заболеваемости ожирением и сахарным диабетом по обращаемости в лечебно-профилактические учреждения в РФ. Результаты проанализированы, обсуждены, сопоставлены с литературными данными, на основании этого сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором были написаны тезисы, научные статьи, учебные пособия, главы в монографии, результаты доложены в виде устных и стендовых докладов на ведущих российских и зарубежных медицинских конгрессах, автор способствовал внедрению в практику результатов диссертационной работы, работал в рабочей группе по созданию российских рекомендаций по профилактике сердечно­сосудистых заболеваний и по профилактике ожирения у детей и подростков, осуществлял активное сотрудничество с Европейским обществом по изучению ожирения. Автором получен грант Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук и их научных руководителей МК-6368.2008.7.

Внедрение в практику. Основные результаты работы, проведённой в рамках ПНР-2, в ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н. И. Пирогова Минздрава РФ, внедрены в клинической практике ГКБ№12, ГКБ№ 79 г. Москвы, Клинике Питания НИИ Питания. Внедрены в учебный процесс на кафедрах госпитальной терапии №2, факультетской терапии лечебного факультета РНИМУ им Н.И. Пирогова, кафедре диетологии РМАПО. Опубликованы 1 учебное пособие для врачей (Комплексный подход к снижению массы тела у детей и подростков с избыточной массой тела, ожирением и метаболическим синдромом: Учебное пособие. - Москва, 2011.- 80 с.), 1 учебное пособие для пациентов (Мычка В.Б., Кисляк О.А., Стародубова А.В.,

Кузнецова И.В., Оганов Р.Г. Как женщине сохранить здоровье и красоту: Пособие для пациентов. - Москва, 2011.- 71с), 1 монография (Организация лечебного питания в учреждениях здравоохранения/ (Под редакцией М.М.Г. Гаппарова, Б.С. Каганова, Х.Х. Шарафетдинова).-2-е изд., перераб. и доп.-М.: Издательство "Династия", 2012.- 208 с), брошюра (Кисляк О.А., Стародубова А.В. Артериальная гипертензия и ранние признаки поражения сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузальном периоде. Учебное пособие. Москва. Сервье. 2007), российские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у детей и подростков (Александров А.А., Бубнова М.Г., Кисляк О.А., Конь И.Я., Леонтьева И.В., Розанов В.Б., Стародубова А.В., Щербакова М.Ю. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в детском и подростковом возрасте. Российские рекомендации. Российский кардиологический журнал 2012; 6 (98) S1: 1 -40). Полученные данные использованы в работе “Школы терапевтов” и “Школы липидологии” РНМОТ, при создании проекта по здоровому питанию, профилактике и коррекции избыточной массы тела и ожирения, повышению физической активности у детей школьного возраста Экспертной группы по неинфекционным заболеваниям Партнёрства Северного Измерения в области общественного здравоохранения и социального благосостояния. Подготовлены симпозиум на Европейском конгрессе по изучению ожирения в Стамбуле (2011), симпозиумы Европейской Ассоциации по изучению ожирения на конгрессах диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» в Москве.

Апробация работы. Основные результаты работы, проведённой в рамках ПНР-2, в ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н. И. Пирогова Минздрава РФ, внедрены в работу ГКБ №12, ГКБ №79 г.Москвы, Клиники ФГБУ «НИИ Питания». Внедрены в учебный процесс на кафедрах госпитальной терапии №2, факультетской терапии лечебного факультета РНИМУ им Н.И. Пирогова, кафедре диетологии РМАПО. Опубликованы 2 учебных пособия для врачей (Комплексный подход к снижению массы тела у детей и подростков с избыточной массой тела, ожирением и метаболическим синдромом: Учебное пособие. - Москва, 2011. - 80 с. Организация лечебного питания в учреждениях здравоохранения/ (Под редакцией М.М.Г.

Гаппарова, Б.С. Каганова, Х.Х. Шарафетдинова).-2-е изд., перераб. и доп.-М.: Издательство "Династия", 2012.- 208 с.), 1 учебное пособие для пациентов (Мычка В.Б., Кисляк О.А., Стародубова А.В., Кузнецова И.В., Оганов Р.Г. Как женщине сохранить здоровье и красоту: Пособие для пациентов. - Москва, 2011.- 71с), брошюра (Кисляк О.А., Стародубова А.В. Артериальная гипертензия и ранние признаки поражения сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузальном периоде. Учебное пособие. Москва. Сервье. 2007), российские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у детей и подростков (Александров А.А., Бубнова М.Г., Кисляк О.А., Конь И.Я., Леонтьева И.В., Розанов В.Б., Стародубова А.В., Щербакова М.Ю. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в детском и подростковом возрасте. Российские рекомендации. Российский кардиологический журнал 2012; 6 (98) S1: 1 -40). Полученные данные использованы в работе “Школы терапевтов” и “Школы липидологии” РНМОТ, при создании проекта по здоровому питанию, профилактике и коррекции избыточной массы тела и ожирения, повышению физической активности у детей школьного возраста Экспертной группы по неинфекционным заболеваниям Партнёрства Северного Измерения в области общественного здравоохранения и социального благосостояния. Подготовлены симпозиум на Европейском конгрессе по изучению ожирения в Стамбуле (2011), симпозиумы Европейской Ассоциации по изучению ожирения на конгрессах диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» в Москве.

Апробация работы. Результаты работы были представлены в виде устных докладов на 18ом Европейском конгрессе по ожирению (2011), на Европейском конгрессе по детскому ожирению (Дублин), на втором Общемировом Конгрессе по достижению консенсуса в педиатрии (CIP, Москва, 2012), на ежегодных Российских национальных конгрессах кардиологов (Санкт-Петербург, Москва, Казань, 2012-2014), форумах кардиологов (Москва), Национальных конгрессах терапевтов (2011, 2014), на V-VIII всероссийских конференциях «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (2011-2014), Всероссийская научно­практическая конференция «Возможности современной кардиологии в рамках

модернизации» (2013), Международных форумах кардиологов и терапевтов (2013­2014),IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (2011), X-XI Российских конгрессах «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (2011, 2012), Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2012», Всероссийском научно-образовательном форуме “Профилактическая кардиология 2010”, Всероссийских научно-практических конференциях «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (2012,2014), Всероссийских конгрессах диетологов и нутрициологов "Питание и здоровье"(2011-2014), Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2012, 2013) и пр. В виде постерных докладов на Европейском конгрессе кардиологов 2014, 21st European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention, International Congress on Prediabetes and Metabolic Syndrome (2009, 2011), и др.

Публикации. По результатам работы опубликовано 38 печатных работы: 20 научных статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 1 статья в иностранном журнале, разработаны методические рекомендации для пациентов, 2 учебных пособия для врачей, российские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у детей и подростков, а также опубликовано 54 тезиса (из них 12 в международных рецензируемых журналах).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 281 странице машинописного текста, включает 5 глав, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и описания методов, анализа эпидемиологических данных, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных литературных источников, 6 приложений. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 60 рисунками, указатель литературы включает 418 источников (113 отечественных и 305 зарубежных).