Современные подходы к проблеме ведения беременных жен- щин с анемией и тромбофилией.

Согласно этиологическим и патогенетическим факторам развития осложнений беременности, связанной с наличием анемии и тромбофилии (генетической или приобретенной) лечение должно быть комплексным,

направленным на устранение причин, способных вызвать развитие преэк-

лампсии и включать антикоагулянтную, антиагрегантную терапию, адек- ватное поступление в организм микроэлементов, витаминов, белков и кор- рекцию дефицита железа.

Лечению беременных с тромбофилиями различного генеза посвящено большое количество отечественных и зарубежных исследований [15,33,34,35,36,38,39,41,82,85,93]. Очевидно, что профилактическая антит- ромботическая терапия должна начинаться как можно раньше, еще в I три- местре, а при необходимости в фертильном цикле, поскольку патологические изменения, связанные с наличием тромбофилии и приводящие к осложнени- ям беременности, возникают уже на ранних сроках гестации.

Исследованиями последних лет установлено, что средние и высокие дозы кортикостероидов (КС) не предотвращают невынашивание беременно- сти [8] как это утверждалось в более ранних работах [93]. Напротив, КС спо- собствуют увеличению частоты преждевременных родов и развитию у мате- ри синдрома Иценко - Кушинга, гестационного диабета, остеопороза и арте- риальной гипертензии, а у плода - гипофункции коры надпочечников и склонности к агрессивному поведению в будущем. Низкие дозы аспирина в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами часто исполь- зуются для профилактики акушерских осложнений в связи с отсутствием токсичности. В открытых исследованиях показано, что при лечении аспири- ном у пациенток с синдромом потери плода, обусловленным наличием анти- фосфолипидных антител, при отсутствии в анамнезе тромбозов частота бла- гоприятных исходов беременностей составляет 70 % [38,39,41,82,85,93].

НГ – нефракционированный гепарин (по 7500 – 10000 единиц дважды в день) со времени наступления беременности или низкомолекулярные гепа- рины (дальтепарин 5000 ЕД 1 раз в день или эноксипарин 40 мг 1 раз в день), отменяют за 2-3 дня до родов и продолжают по материнским показаниям в послеродовом периоде;

Оказалось, что низкие дозы аспирина безопасны и эффективны при бе- ременности у пациенток с АФА и одной предшествующей беременностью с

неблагоприятным исходом, во время которой не проводилось лечения.

При лечении с использованием внутривенного введения иммуноглобу- лина благоприятные исходы составили 70 – 100 %; осложнения, характерные для таких беременностей, были редки [38,39,41]. Это может быть объяснено тем, что большинство пациенток в этих исследованиях не имели потерь бе- ременностей в анамнезе и, кроме того, иммуноглобулин назначался в комби- нации с другими препаратами (аспирин, нефракционированный гепарин (НГ)). Недостатком иммуноглобулина является его высокая стоимость. По- этому он может применяться в качестве дополнительной терапии у пациен- ток, у которых предыдущая беременность закончилась неблагоприятно, не- смотря на применение НГ и аспирина.

Эффективность гепарина, вводимого подкожно, для предотвращения повторных потерь беременностей у больных АФС сопоставима с таковой ас- пирина [8, 38,39,41,82,85,93]. Однако при монотерапии низкими дозами ас- пирина остается высокой частота других осложнений, обусловленных АФА: преэклампсии, СЗРП, преждевременные роды. Гепарин рекомендуют исполь- зовать при неблагоприятном исходе предыдущей беременности, несмотря на применение аспирина [60]. Гиперкоагуляция в сочетании с признаками ДВС - синдрома также является показанием для назначения гепарина.

В рандомизированном исследовании Rai и соавт. [163] и нерандомизи- рованном исследовании Kutteh [125] проводилась оценка сравнительной эф- фективности комбинации гепарина с аспирином и монотерапии аспирином в отношении исходов беременности у женщин с АФС. Комбинация препаратов оказалась более эффективной, поэтому сочетание гепарина с аспирином у

пациенток с синдромом потери плода в анамнезе считают методом выбора, превосходящим по эффективности монотерапию каждым из этих средств.

В последнее время в акушерскую практику прочно вошли низкомоле- кулярные гепарины (НМГ), эффективно предотвращающие тромбозы, а так- же акушерские и перинатальные осложнения во время беременности в груп- пах высокого риска. Они обладают рядом преимуществ по сравнению с НГ [38,39,41,82,85,93].

1. благодаря большей биодоступности НМГ дольше циркулируют в крови и обеспечивают противотромботический эффект в значительно мень- ших суточных дозах, что позволяет использовать однократное подкожное введение препарата в сутки;

2. НМГ обладают свойством преимущественно влиять на внешний путь свертывания крови через освобождение естественного антикоагулянта – ингибитора внешнего пути коагуляции TFPI (70% активности НМГ) – и в меньшей степени антикоагулянтный эффект НГМ осуществляется через АТ III (30% активности) Это позволяет эффективно использовать препарат при беременности, поскольку именно в период гестации преимущественно акти- вируется внешний путь свертывания крови посредством избыточного осво- бождения тканевого фактора;

3. НМГ практически не влияют на показатели таких общеоценоч- ных тестов как АЧТВ, ПИ, что связано в основном с антиХа активностью и ингибицией внешнего пути свертывания;

4. меньшая частота и выраженность побочных эффектов, свой- ственных нефракционированному гепарину: остеопороз (что особенно важно при длительной терапии у беременных), алопеция, геморрагические ослож- нения;

5. НМГ в гораздо меньшей мере подвержены влиянию антигепари- нового фактора тромбоцитов PF4, что приводит к более редкому развитию гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, если предварительно беременная не получала НГ;

6. НМГ не проходят через плаценту.

Фраксипарин (надропарин кальция) относится к группе НМГ и в насто- ящее время является одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения беременных с АФС [7-10,88,93].

При взаимодействии с АТ-III фраксипарин характеризуется выражен- ной активностью в отношении фактора Ха и слабой активностью в отноше- нии протромбина, препятствуя его образованию, а не действуя непосред- ственно на фактор IIа, как гепарин.

Отмечено, что в большинстве случаев противотромботическое дей- ствие фраксипарина складывается не только из эффектов анти-Ха, анти-IIа, сильного потенцирования ингибитора внешнего пути свертывания крови, но и антиагрегантного эффекта [112].

Фраксипарин вводится 1 раз в сутки и обладает пролонгированным действием. Доза его в 3 раза меньше, чем гепарина, поэтому нет опасности снижения уровня АТ III, и, следовательно, нет опасности рикошетной гипер- коагуляции вследствие быстрого удаления из циркуляции комплексов ТАТ (тромбин-антитромбин). Препарат выпускается в шприцах со специальной подкожной иглой, что делает его введение безболезненным и редко вызывает развитие гематом [33, 34].

Лечение фраксипарином в отличие от гепарина не требует системати- ческого контроля дозы в связи с тем, что противотромботический эффект препарата достигается без гипокоагуляции. Оценку эффективности НМГ проводят по уровню ПДФ, количеству Д-димера и агрегации тромбоцитов [11, 14, 34]. Исчезновение или снижение этих показателей свидетельствуют

об эффективности проводимой терапии. Контроль требуется 1 раз в 14 дней или даже реже. При необходимости проведения контроля дозы наиболее точ- ным методом является не АЧТВ (как у гепарина), а анти-Ха активность. Фраксипарин обладает высокой биодоступностью (более 90 % при подкож- ном введении) [116]. Противопоказаниями к применению НМГ являются по- дострая форма ДВС – синдрома, излитие околоплодных вод, начало родовой деятельности, сутки накануне планового абдоминального родоразрешения, ПОНРП, повышенная чувствительность к препарату, тромбоцитопения с по- ложительным тестом агрегации in vitro в присутствии фраксипарина, острый бактериальный эндокардит, склонность к кровотечениям, в том числе при яз- венной болезни желудка, нарушения мозгового кровообращения.

Согласно современным представлениям, как при преэклампсии, так и при железодефицитной анемии снижается обеспеченность организма жен- щины витаминами, в частности фолиевой кислотой и цианкобаламином, роль которых в гемопоэзе хорошо известна. Поскольку сочетание железодефицит- ной анемии и преэклампсии усугубляет витаминную недостаточность, необ- ходимо своевременно решать вопрос о витаминной обеспеченности организ- ма во время беременности [63]. Поэтому лечение железодефицитной анемии у беременных с преэклампсией является одной из актуальных задач.

Поступление в организм экзогенного железа обеспечивается его аб- сорбцией в желудочно–кишечном тракте. Процесс всасывания является вы- сокоинтегрированным и зависит от ряда факторов, связанных как с алимен- тарными формами поступающего микроэлемента, так и с индивидуальными особенностями организма. Пищевое и медикаментозное железо всасывается наиболее интенсивно в двенадцатиперстной и верхних отделах тощей кишки. Процесс всасывания железа определяется 3 факторами: 1) его количеством в пище; 2) биологической доступностью; 3) потребностью организма.

Этапы механизма абсорбции железа изучены в разной степени. Известно, что в физиологических условиях всасывание железа в кишечнике состоит из по- следовательных стадий: 1) захват щеточной каймой клеток слизистой обо- лочки; 2) мембранный транспорт; 3) внутриклеточный перенос и образование запасов в клетке; 4) освобождение из клетки в кровоток [12]. Оксалаты, фитаты, фосфаты, образуя комплексы с железом, снижают его ре- зорбцию, а фруктоза, соляная, аскорбиновая, янтарная, пировиноградная кислоты, цистеин, сорбит и алкоголь усиливают ее. Закисное неорганическое железо всасывается значительно лучше окисного, содержащегося в мясных продуктах.

По данным многих исследователей, в настоящее время золотым стандартом лечения манифестного дефицита железа легкой и средней степени тяжести является назначение препаратов железа перорально.

По Л.И. Идельсону, сформулировавшему основные принципы лечения желе- зодефицитной анемии, важным фактором успешности терапии является до- статочная продолжительность насыщающего курса терапии препаратами же- леза (как правило, около трех месяцев) с последующими поддерживающими курсами.

Все препараты железа разделяют на две группы: 1. Ионные железосо- держащие препараты (солевые, полисахаридные соединения двухвалентного железа). 2. Неионные соединения, к которым относятся препараты трехва- лентного железа, представленные железо–протеиновым комплексом и гид- роксид–полимальтозным комплексом.

В ряде исследований проведенных в последние годы, большое внима- ние уделяется терапии препаратами двухвалентного железа. При этом идет активная дискуссия по поводу дозировок этих препаратов.

В ряде работ получены данные об эквивалентной клинической эффек- тивности высоких и низких доз железосодержащих препаратов при железо- дефиците, как латентном, так и с анемическим синдромом, в разных группах пациентов. При этом изучаются различные подходы: ежедневный прием низ- ких доз (20–50 мг сульфата железа в сутки), прием высокой дозы (350 мг сульфата железа) один раз в неделю.

M. Makrides и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебо– контролируемом исследовании, в котором изучали эффективность низких доз препаратов железа во время беременности и послеродовом периоде (в тече- ние 6 месяцев), было установлено, что прием сульфата железа в дозе 20 мг/сутки позволяет эффективно контролировать дефицит железа, избегая при этом побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта, харак- терных для этих препаратов при приеме в традиционных дозах.

В рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании H. Kianfar пациентки в железодефицитной анемией принимали 150 мг сульфата железа (50 мг Fe) в таблетках в разных режимах: ежедневно, два и один раз в неделю сравнивали с плацебо. К окончанию 3–месячного лечения повыше- ние уровня гемоглобина было одинаковым при разных режимах приема же- леза

По результатам, полученным Bader D., высокие дозы двухвалентного железа (16 мг/кг/сутки) не имеют преимуществ по сравнению с низкими (8 мг/кг/сутки). Заключение о том, что низкодозовые режимы более целесооб- разны с точки зрения контроля железодефицитной анемии в том числе и с учетом соотношения затраты–эффективность. Так, B.K. Shah в рандомизиро- ванном плацебо–контролируемом исследовании c тремя параллельными группами пациенток (девочки–подростки, средний возраст 15 лет), показано, что ежедневный прием сульфата железа в дозе 350 мг столь же эффективен как и прием той же дозы один раз в неделю. Таким образом, при профилак- тике и лечении дефицита железа возможны различные стратегии применения железосодержащих препаратов.

Однако, необходимо обратить особое внимание на тот факт, что вса- сывание железа из ионных соединений происходит преимущественно в двух- валентной форме. Попадая в желудочно–кишечный тракт, соединения двух- валентного железа проникают в мукозные клетки слизистой кишечника, а за- тем в кровяное русло посредством механизма пассивной диффузии. Неионные соединения железа всасываются путем активной абсорбции. Fe

(III) переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из препарата, затем депонируется. Это объясняет невозможность передозировки препара- тов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происхо- дит по градиенту концентрации. В отличие от солей двухвалентного железа препараты трехвалентного железа не обладают прооксидантными свойствами и лучше переносятся.

Таким образом, «идеальный препарат» должен содержать железо в трехвалентной форме, в фармакодинамической дозировке, иметь дополни- тельные факторы всасывания железа, обладать прогнозируемым и пролонги- руемым действием, не иметь значимых нежелательных эффектов, прежде всего, на органы пищеварения (не вызывать желудочную и кишечную дис- пепсию, не иметь гепатотоксичности), обязательным условием должно быть отсутствие тератогенного, эмбрио- и фетотоксического действия (возмож- ность безопасного применения у беременных). Кроме того, необходимо, что- бы у него были оптимальные фармакоэкономические параметры [6].

Ферлатум – полусинтетический железо-протеиновый комплекс, актив- ным веществом является железа протеин сукцинилат, в котором атомы трех- валентного железа окружены белковым носителем, вырабатываемым из казе- ина. Основное назначение препарата – лечение железодефицитной анемии, в первую очередь у беременных. Ферлатум содержит железо в трехвалентной форме (Fe(III)), чем отличается от имеющихся на рынке препаратов Fe(II). Железо из неионных соединений переносится на трансферрин и ферритин непосредственно из лекарственного средства (ЛС) путем активного транс- порта с участием специального белка-переносчика. При такой фармакокине-

тике передозировка, в отличие от ионных ЛС, практически исключена, также минимизировано его действие на слизистую оболочку желудка [7]. Посколь- ку при применении неионных соединений отсутствует процесс восстановле- ния железа, не отмечается свободно-радикального повреждения ферментов и мембран – снижение потенциальной опасности повреждающего действия препаратов железа. Для Ферлатума свойственна и своя, присущая только ему, фармакокинетика, тесно связанная с его физико-химическими свойствами. Вследствие преципитации входящего в его состав белка в кислой среде же- лудка образуется защитная белковая оболочка, предотвращающая контакт железа со слизистой и исключающая потому раздражающее действие. В этом принципиальное отличие Ферлатума от других неионных соединений Fe(III) (таблица). Доказательствами прочности белковой защиты являются результа- ты экспериментов, в которых Ферлатум подвергался воздействию хлористо- водородной кислоты физиологических концентраций (т.е. моделировались реальные условия). В течение 24-часового воздействия разрушалось только 0,005% от общего количества железа в лекарственном средстве, что подчер- кивает стабильность образующегося комплекса [8]. Итак, используемый бел- ковый носитель не позволяет железу осуществлять непосредственный кон- такт со слизистой оболочкой желудка, поэтому раздражающее действие ме- талла на желудок практически сведено к минимуму.

Сравнительная характеристика Ферлатума и ионных препаратов железа

Таблица №1.

В нейтральной или слабощелочной среде верхних отделов тонкой киш- ки белковая оболочка подвергается ферментативному разрушению с выхо- дом из-под нее Fе(III), подвергающегося активному всасыванию в кишечни- ке. Быстрое всасывание обусловлено как оптимальными для прохождения в энтероциты размерами частиц (до 10 нм) железа, так и массивным перевари- ванием белковой оболочки трипсином сока поджелудочной железы. Таким образом, происходит равномерное, стабильное и безопасное поступление же- леза, содержащегося в Ферлатуме, в организм, без пиков концентраций и свя- занных с этим процессов патологического депонирования железа с развитием гемосидероза.

Как и из других неионных соединений, Fe(III) на уровне ворсинчатого края слизистой кишечника поглощается энтероцитами, связывается с внут-

риклеточным трансферрином и переносится в кровеносное русло, транспор- тируясь непосредственно в органы гемопоэза и частично в депо, представ- ленное ферритином. Подобная фармакокинетика, характеризующаяся высо- кой и не зависящей от приема пищи абсорбцией и стабильной биодоступно- стью, обеспечивает полноценное восполнение дефицита железа.

Отличительной особенностью Ферлатума также следует считать отсут- ствие влияния различных патологических состояний в желудке на фармако- кинетику [24]. В отличие от ионных соединений Fe(II), Ферлатум, например, не хуже всасывается при гастрэктомии, чем при сохраненном желудке [10]. Ионные соединения при этом состоянии поступают в организм в среднем на 20% меньше, чем в обычных условиях, к тому же приходится искусственно воссоздавать кислотность с помощью аскорбината или заместительных пре- паратов, содержащих желудочный сок.

В условиях хронической гемической гипоксии при анемии всасывание железа, как известно, повышается. Это своеобразный приспособительный механизм восстановления гомеостаза, что справедливо для всех препаратов железа. Хотя в эксперименте и установлено повышение всасывания ионных соединений, однако количество остаточного Fe(II) в органах пищеварения остается значительным. Степень абсорбции Ферлатума, и без того стабильно высокая, еще больше возрастает, увеличивается и скорость этого процесса. Данное обстоятельство подчеркивает дополнительное преимущество Ферла- тума перед другими железосодержащими препаратами – отсутствие возрас- тания токсичности.

· низкий токсикологический потенциал и отсутствие риска отрав- ления (важно для использования препарата в детском и подростковом воз- расте);

· нет взаимодействия с пищей, возможность применения вне связи с едой;

· постоянное стабильное всасывание вследствие уникальности ме- ханизмов абсорбции при отсутствии альтерации тканей органов пищеваре- ния;

· меньшее накопление в ткани печени и селезенки, чем при приме- нении ионных соединений железа;

· отсутствие клинически значимых взаимодействий с лекарствен- ными препаратами, применяющимися для лечения различных заболеваний;

· отсутствие тератогенного эффекта даже при условии использова- ния заведомо высоких доз, в десятки раз превы шающих фармакотерапевти- ческие (наблюдение за репродуктивной функцией животных в доклиниче- ских исследованиях) и среднетерапевтических дозировок (результаты приме- нения Ферлатума у беременных женщин);

высокая клиническая эффективность при железодефи-цитных анемиях, возникающих вследствие различных причин потери железа: при беременно- сти, в послеоперационном периоде, при дисфункциональных и ювенильных маточных кровотечениях.

Поскольку беременность сопровождается физиологической гиперкоа- гуляцией и способствует реализации скрытой тромбофилии не только в виде тромбозов, но и типичных акушерских осложнений, то наличие дополни- тельных факторов риска может потенцировать эффекты тромбофилии у бе- ременных. К таковым относятся анемический синдром и поэтому важно по- нимание того факта, что женщины с анемией и тромбофилией входят в груп- пу высокого риска по развитию разнообразной акушерской патологии. Это повышает риск ранних и поздних выкидышей, развитие тяжелых форм пре- эклампсии, ПОНРП, не говоря о риске тромботических осложнений, который присутствует в течение всего гестационного процесса. Таким образом, разра- ботка основных принципов ведения беременности у женщин с анемией и тромбофилией является актуальной проблемой современных исследований в этой области.