Глава 8. КАТАСТРОФИЧЕСКАЯ ФОРМА АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА

Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) — наиболее тяжелая форма АФС, которая проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности на фоне высокого титра АФА.

Для облегчения диагностики и обеспечения как можно более раннего начала терапии возникла необходимость стандартизировать диагностические критерии КАФС.

Предварительные критерии классификации КАФС были сформулированы на 10-м Международном конгрессе по АФС в г. Таормина (Сицилия, Италия,

сентябрь — октябрь 2002 г). К ним относятся:

1. Клинические проявления окклюзии сосудов трех или более органов и систем органов1.

2. Развитие клинических проявлений одновременно или, по крайней мере, с промежутком не более недели.

3. Гистологическое подтверждение окклюзии сосудов мелкого калибра, по меньшей мере, в одном органе2.

4. Серологическое подтверждение наличия АФА: волчаночный антикоагулянт, и/или антитела к антикардиолипину и/или анти-b2-гликопротеин I.

Диагнозу КАФС соответствует наличие всех четырех указанных критериев.

Вероятный диагноз КАФС оценивается при обнаружении:

• всех четырех критериев с вовлечением двух органов или систем органов;

• всех четырех критериев при невозможности лабораторного подтверждения АФА по истечении 6 нед.

• критериев 1, 2, 4 (если окклюзию мелких сосудов невозможно подтвердить гистологически);

• критериев 1, 3, 4 (если третий эпизод развивается позже одной недели, но в течение первого месяца после вторичного поражения, несмотря на антикоагулянтную терапию).

1) Диагноз тромбоза почечных сосудов устанавливают при увеличении уровня креатинина в сыворотке крови в 2 раза, артериальной гипертензии более 180/110 мм рт. ст., протеинурии более 500 мг/сут.

2) При гистологическом исследовании выявляется тромбоз, хотя может

обнаруживаться и васкулит.

3) Если ранее диагноз АФС не ставился, для серологического подтверждения необходимо выявление АФА, по меньшей мере, в 2 случаях с интервалом не менее 6 нед. (не обязательно во время клинических проявлений) (при последнем пересмотре классификации АФС рекомендуется увеличить интервал между серологическими анализами до 12 нед.).

С современных позиций в понятие КАФС включают:

• Развитие множественных тромбозов за короткий период времени (менее одной недели)

• Развитие мультиораганной недостаточности

• Тромбозы в мелких сосудах

• Развитие ССВО

• Высокий риск атипичных тромбозов (костного мозга, органов репродуктивной системы)

• Лабораторные признаки АФС.

Важно отметить, что в условиях прогрессирующего развития тромбозов результаты лабораторных исследований по выявлению АФА могут быть отрицательными. Поэтому часто КАФС не диагностируется, из чего можно заключить, что реальная его частота значительно выше, чем полагают на сегодня. При подозрении на КАФС необходимо повторное определение антител через несколько недель после развития осложнений.

В период с 2001 по 2013 год мы обследовали 15 пациенток с КАФС. Провоцирующими факторами развития КАФС в данных ситуациях были тяжелый гестоз, инфекция (пневмония, сепсис), оперативное вмешательство, уменьшение дозы антикоагулянтов, роды.

пациенток (100%): синдром потери плода – у 13 пациенток, тяжелый гестоз – у 11, преждевременные роды – у 7 пациенток. У 7 пациенток в анамнезе были тромбоэмболические осложнения: тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей после родов у одной пациентки и рецидивирующий ТГВ с интервалом в 2 года на фоне приема оральных контрацептивов у другой, у 3-х женщин - илеофеморальный тромбоз во время предыдущих беременностей, у 1- й женщины после предыдущих преждевременных родов развился острый тромбофлебит подкожной вены бедра.

КАФС был лабораторно подтвержден у всех пациенток. ВА выявлен у всех пациенток, антифосфолипидные антитела (фосфатидилсерин (ФС), фосфатидиловая кислота (ФК), фосфатидилинозитол (ФИ), кардиолипин или дифосфатидилглицерол (КЛ)) обнаружены у 9 пациенток (60%), анти-b2-GPI – у 12 пациенток (80%), антитела к протромбину – у двоих пациенток (13,3%).

У всех пациенток был проведено обследование на предмет наличия генетических форм тромбофилии. Генетические формы тромбофилии были выявлены у всех 15 пациенток (100%). Обнаружены: гетерозиготная форма мутации метилентетрагидрафолатредуктазы MTHFR C677T (20%), гетерозиготная мутация в гене протромбина G20210A, полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена PAI–I 675 4G/5G PAI-1 (40%), гетерозиготная форма полиморфизма - 455G/A гена бета-фибриногена (40%), гомозиготная форма полиморфизма I/D в гене тканевого активатора плазминогена t-PA (20%), а также гетерозиготные формы полиморфизмов генов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) I/D (40%), тромбоцитарного рецептора GPIa 807C/T (80%), ангиотензиногена 704C/T (20%). Отмечалось существенное снижение функции протеина С и менее выражено снижение уровня антитромбина III. Мультигенные формы тромбофилии выявлены в 60% случаев.

Ниже приведен клинический случай ведения беременности, родов и

послеродового периода у пациентки с перенесенным ранее КАФС.

Пациентка С., 23 лет обратилась за консультацией в нашу клинику 19.05.2005 при сроке беременности 10 недель.

Из анамнеза известно, что пациентку с юности беспокоят головные боли, резистентные к спазмолитикам и анальгетикам. Осенью 2003 г. возникли эпизоды резкого снижения памяти, переходящие нарушения зрения, судороги; в декабре 2003 г. на коже рук, ног, груди, живота появилось сетчатое ливедо. В это же время развилась клиническая картина тромбоза глубоких вен правой голени: болезненность и отек в области правой голени. Были получены отрицательные результаты тестов на наличие ВА с ядом гадюки Рассела и антикардиолипиновых антител, однако в высоком титре были выявлены антитела к IgG к b2-гликопротеину I (90 Ед/мл при норме менее 10 Ед/мл). На основании клинической картины поражения ЦНС, тромбоза глубоких вен правой голени, наличия сетчатого ливедо и на основании лабораторных критериев (высокие титры антител к b2 гликопротеину I) был поставлен диагноз АФС. Проводилась терапия с применением антикоагулянтов и антиагрегантов.

В январе 2004 внезапно возникло резкое уменьшение количества мочи, развилась гематурия. Появилась болезненность в области носовой перегородки, носовые кровотечения. Был диагностирован асептический некроз головки бедренной кости. Отмечалось усиление головных болей, эпизоды дезориентации, резкое снижение памяти.

Кроме того, проявлениями системного васкулита у данной пациентки явилось развитие синдрома Рейно, тромбоза сосудов глазного дна и слизистой оболочки носа, поражения кожи в виде сетчатого ливедо. Таким образом, у пациентки на фоне первичного АФС в течение нескольких дней развилась клиническая картина множественных тромбозов с формированием полиорганной недостаточности, включающей поражение ЦНС, развитие острой почечной

недостаточности и гематурии вследствие тромботической микроангиопатии, развитие асептического некроза головки бедренной кости.

Проводилось лечение кортикостероидами внутрь в максимальной дозе 30 мг/сут в течение месяца, было проведено 2 сеанса «пульс» терапии метипредом по 500 мг в течение трех дней подряд в сочетании с циклофосфаном в дозе 800 мг однократно. Назначена терапия: тромбоАСС, клексан в дозе 60 мг/сут в течение 6 недель с последующим переходом на варфарин при поддержании международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2,0-3,0.

В женской консультации пациентке было предложено прервать беременность в связи с наличием КАФС в анамнезе с развитием полиорганной недостаточности. Однако в связи с настойчивым желанием пациентки и ее близких сохранить беременность больная была консультирована в нашей клинике, специализирующейся на изучении проблем генетической тромбофилии, антифосфолипидного синдрома, включая его катастрофическую форму.

При обследовании обращало на себя внимание повышение уровня D- димера до мкг/мл, что в 6 раз превышает нормальные значения (0,5 мкг/мл) и свидетельствует о чрезвычайно выраженном состоянии гиперкоагуляции. Отмечалось отсутствие положительной пробы на ВА и нормальный уровень антикардиолипиновых антител. Не было выявлено антител к аннексину V и протромбину. Обнаружено повышение титра антител к b2 гликопротеину I до 16 Ед/мл. Кроме того, было выявлено повышение уровня гомоцистеина до 30 ммоль/л при норме менее 15 ммоль/л.

При исследовании на наличие генетических форм тромбофилии мутации

FV Leiden и полиморфизма гена протромбина G20210A выявлено не было. Были обнаружены гетерозиготная форма мутации MTHFR C6777T, гетерозиготная форма полиморфизма I/D в гене t-PA, гетерозиготная форма полиморфизма в гене PAI-1 (675 4G/5G), в гене бета-фибриногена (- 455G/A) и в гене фактора XII, а также в гене гликопротеина GР-IIIa тромбоцитов (1565 Т/С).

Диагноз: Беременность 10 недель на фоне отягощенного анамнеза (катастрофическая форма антифосфолипидного синдрома с полиорганной недостаточностью и некрозом головки бедренной кости), сочетанная форма тромбофилии (сочетание приобретенной и наследственной формы тромбофилии), гипергомоцистеинемия.

Было принято решение оценить эффективность антикоагулянтной, антиоксидатной и витаминотерапии в первом триместре беременности. Назначена терапия: фолиевая кислота (4 мг/сут), Магне-В6, Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, клексан под контролем уровня анти-Ха активности, D-димера. Начальная доза клексана составила 60 мг/сут, а максимальная суточная доза клексана - 90 мг/сут. Эффективность терапии оценивалась по уровню D-димера и состояния маточно-плацентарного кровотока путем доплерографии. Уже через неделю уровень D-димера снизился до 1,5 мкг/мл. Нарушения кровотока матери и плода выявлено не было. В связи с возможным развитием гепарин-индуцированной тромбоцитопении проводилась постоянная оценка количества тромбоцитов. За весь период применения клексана признаков гепарин-индуцированной тромбоцитопении отмечено не было. В связи с тем, что уже к 10-му дню терапии наблюдалось снижение уровня D-димера до нормальных значений и отсутствовали признаки патологии плода, было принято решение о пролонгировании беременности. На фоне проводимой терапии беременность протекала благоприятно, без осложнений. На 39-40 неделе беременности было произведено родоразрешение путем кесарева сечения. Операция прошла без осложнений, без чрезмерной

кровопотери. Извлечен ребенок весом 3050 г ростом 50 см, 9 баллов по шкале Апгар. За двое суток до операции доза клексана была уменьшена до 60 мг/сут. Последняя инъекция клексана была произведена за 24 часа до операции. Терапия клексаном была возобновлена через 3 часа после операции в дозе 20 мг/сут. После операции в течение 2 суток была продолжена терапия клексаном в дозе 40 мг/сут с последующим переходом на дозу 60 мг/сут в течение 6 недель с последующим переходом на варфарин (целевое МНО 2,0-3,0 с контролем уровня D-димера).

Антифосфолипидный синдром является системным процессом поражающим все органы и ткани организма. Во время беременности в качестве важнейшего органа выступает плацента. Нарушения функции плаценты вследствие эндотелиальной дисфункции, ишемии, микротромбозов плаценты являются причиной развития акушерских осложнений: гестозов, HELLP- синдрома, отслойки плаценты. Появление акушерских осложнений у пациенток с АФС всегда подозрительно в отношении КАФС. Так как осложнения беременности до сих пор не рассматривались в качестве критериев КАФС, последний может быть гораздо более частым явлением, чем предполагалось ранее, и в большинстве случаев не диагностируется вовремя. Мы считаем, что акушерские осложнения наряду с тромбозами различных органов являются критериями синдрома полиорганной недостаточности и КАФС.