2. Стресс-гранулы и агрегация
Учитывая что стресс - это частое явление в жизни любого живого организма, неудивительно, что эукариотическая клетка разработала сложную систему защиты от неблагоприятных внешних воздействий: теплового шока, окислительного стресса, ультрафиолетового облучения, вирусной инфекции и многих других факторов (Morimoto, 2011).
Так как основная задача клетки во время стресса - это сохранение энергии, то в первую очередь прекращается трансляция клеточных мРНК и синтезируются только те белки, которые необходимы клетке для выживания во время стресса (Lindquist, 1981). Для осуществления этой задачи в клетке выработался механизм, при котором нетранслируемая мРНК и сопровождающие ее РНК-свя- зывающие белки собираются в особые рибонуклеопротеидные (РНП) комплексы - стресс-гранулы (СГ) и РНК-процессирующие органеллы (P-тельца) (Anderson, Kedersha, 2006, 2008; Kedersha et al., 2005; Kedersha, Anderson, 2007; Li et al., 2013). Если СГ функционируют как некие временные «хранилища» для мРНК и защищающих ее белков, то Р-тельца осуществляют селективную деградацию мРНК во время стресса и в восстановительный период (Parker, Sheth, 2007).СГ представляют собой временные немембранные цитоплазматические агрегаты, в состав которых входят нетранслируемые мРНК, РНК-связывающие белки, РНК-хеликазы, нуклеазы, киназы и различные сигнальные молекулы. Обычно СГ образуются в ответ на сублетальный стресс. Происходит это следующим образом: сначала прекращается трансляция белков «домашнего хозяйства», в то время как мРНК, кодирующие факторы, принимающие участие в ответе на стресс, например белки теплового шока, продолжают активно транслироваться (Lindquist, 1981). На следующем этапе происходит агрегация белков, образующих преинициаторные комплексы, с быстрой сборкой СГ После окончания действия стресса СГ быстро распадаются, трансляция восстанавливается и клетка возобновляет свои функции (Kedersha et al., 1999, 2000).
Многие РНК-связывающие белки, необходимые для образования СГ, содержат прионоподобные домены, которые за счет белок-белкового взаимодействия образуют динамические кросс-Р-структуры. Последние способны как быстро агрегировать, так и быстро распадаться, что очень важно для правильного функционирования СГ (Gilks et al., 2004). FUS является одним из РНК-свя- зывающих белков в составе СГ, однако в норме ввиду его низкого содержания в цитоплазме его концентрация в СГ также низка. БАС-ассоциированные мутации, локализованные чаще всего в сигнале ядерной локализации и вызывающие перераспределение белка из ядра в цитоплазму, приводят к его более эффективной секвестрации в СГ (Dormann et al., 2010; Gal et al., 2011; Ito et al., 2011; Kino et al., 2011; Niu et al., 2012; Zhang, Chook, 2012). Такие СГ с высоким содержанием FUS недавно стали называть патологическими, или конститутивными, СГ (Liu-Yesucevitz et al., 2011; Li et al., 2013). Была также выдвинута гипотеза о непосредственной трансформации FUS-содержащих СГ в нерастворимые, иногда убиквитинированные белковые агрегаты, характерные для FUS-протеинопатий (Dormann et al., 2010).3.
Еще по теме 2. Стресс-гранулы и агрегация:
- 1.7.2. Сахарный диабет типа 2
- Глава 15. Аутоиммунные заболевания
- Инфекционнотоксический шок
- ДВС-синдром
- ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ
- КЛЕТОЧНЫЕ ЭФФЕКТОРЫ И МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
- Агрегация РНК-связывающего белка FUS как патогенетический фактор развития нейродегенеративного процесса
- 1. Введение
- 2. Стресс-гранулы и агрегация
- Прионоподобные домены и их роль в обратимой и необратимой агрегации белков
- Моделирование у беспозвоночных и рыб