КЛЕТОЧНЫЕ ЭФФЕКТОРЫ И МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Клеточные эффекторы воспаления (флогогены) - это клетки, реализа­ция взаимодействий между которыми, вызывает в тканях местную острую воспалительную реакцию и системные сдвиги регуляции, обмена веществ и функций, составляющие реакцию острой фазы и системную воспалитель­ную реакцию.

Медиаторы воспаленш - это вещества, обладающие определенными функциями, которые, отчасти представляя собой агенты ауто- и пара- кринной регуляции и реализуя межклеточные взаимодействия, способны вызывать в тканях компоненты острой воспалительной реакции.

Многие из флогогенов (медиаторов воспаления) вызывают компоненты острой воспалительной реакции, активируя ее основные клеточные эффек­торы, полиморфонуклеарные лейкоциты. Роль нейтрофилов как ключевого клеточного эффектора острого воспаления особенно видна при острой вос­палительной реакции, вызванной образованием в тканях иммунных комп­лексов антиген-антитело. Известно, что воспаление, инициирующим момен­том которого является образование иммунных комплексов, значительно ослабевает при нейтропении, то есть при снижении содержания нейтрофи­лов в циркулирующей крови. Иммунные комплексы запускают воспаление через нейтрофилы, наружная поверхность которых содержит рецепторы к относительно стабильной по структуре части молекулы иммуноглобулинов (Бс-фрагмент). Взаимодействие соответствующих рецепторов наружной поверхности нейтрофилов с Бс-фрагментом активирует полиморфонуклеа- ры. Активированные нейтрофилы выделяют массу флогогенов, в частности обладающих свойством вызывать тромбоз микрососудов. Тромбоз сосудов через ишемию вызывает быстрый некроз прилежащих к обтурированным сосудам тканей и формирование полиморфонуклеарных инфильтратов в очагах их некробиотических изменений.

Эволюционно воспаление формировалось в первую очередь как неспе­цифическая защитная реакция уничтожения потенциально патогенных мик­роорганизмов после их проникновения во внутреннюю среду организма.

Комплементом называют белковый комплекс, состоящий примерно из 20 протеинов, которые присутствуют в плазме крови и в интерстиции (фракции системы комплемента). Больше всего в сыворотке крови содержится фрак­ции системы комплемента СЗ (1,2 г/л). Активация системы комплемента - это алгоритмизированный процесс, состоящий из ряда последовательных реакций, продукт каждой из которых служит катализатором последующего этапа активации (следующей реакции). Поэтому для системы комплемента характерен быстрый многократно усиленный ответ на действие первичного стимула ее активации. Это частное проявление общей биологической законо­мерности потенциально патогенной избыточности защитных реакций в срав­нении с силой действия стимулов, их вызывающих. Данная закономерность определяет способность защитных реакций к превращению в звенья патоге­неза болезней, патологических процессов и состояний. Так избыточная и на уровне всего организма активация системы комплемента является одним из звеньев патогенеза системной воспалительной реакции, разрушающей струк­турно-функциональные единицы эффекторов функциональных систем.

В физиологических условиях в плазме крови и интерстиции происходит постоянное и очень медленное расщепление СЗ с образованием его продук­та СЗЬ или аналогичной по функциям молекулы. В присутствии ионов маг­ния СЗЬ, соединяясь с другим элементом системы комплемента фактором В, образует молекулярный комплекс. В составе молекулярного комплекса фактор В расщепляется одним из ферментов плазмы крови фактором О. В результате образуется молекулярный комплекс СЗЬВЬ, представляющий собой «СЗ-конвертазу», способную расщеплять СЗ на СЗа и СЗЬ. После об­разования СЗ-конвертазы возможно быстрое и неограниченное образова­ние СЗЬ из СЗ, так как отщепление СЗЬ от СЗ - это начальный этап образо­вания конвертазы. В физиологических условиях этот цикл биохимических реакций блокируется через замещение в составе конвертазы фактора В фрак­цией системы комплемента фактором Н. В результате молекулярный комп­лекс становится доступным для взаимодействия с фактором I, инактивиру­ющим СЗЬ. Инактивированный СЗЬ в дальнейшем расщепляется трипсино­подобными ферментами.

СЗЬВЬ-конвертаза обладает способностью связываться с углеводными элементами наружной клеточной мембраны некоторых микроорганизмов. Фиксация на поверхности микроорганизмов стабилизирует ее, то есть де­лает невозможным замещение в ее составе фактора В фактором Н. Стаби­лизацию конвертазы усиливает другой белок плазмы крови, присутствую­щий в интерстиции, - пропердин. Связанная с поверхностью микроорга­низма конвертаза отщепляет от СЗЬВЬ фракцию СЗЬ. СЗЬ ковалентно связывается с наружной мембраной микроорганизма. Таким образом, одна фиксированная на наружной клеточной поверхности СЗЬВЬ-конвертаза по­зволяет связаться с микроорганизмом большому количеству молекул СЗЬ. СЗЬ и ее неактивная форма, фиксированные на поверхности микроорганиз­мов, представляют собой флогогены с функцией опсонинов, которые обус­лавливают адгезию микроорганизмов на поверхности фагоцита и актива­цию плазматической мембраны фагоцита как инициирующий момент эн- доцитоза.

С фиксацией множества молекул СЗЬ на поверхности фагоцитов завер­шается альтернативный путь активации системы комплемента, который так­же называют пропердиновым. Первичная альтерация тканей под воздействи­ем экзогенного этиологического фактора физико-химической природы разрушает защитное покрытие наружных клеточных мембран, преимуще­ственно состоящее из слоя сиаловых кислот. Это делает возможным альтер­нативную активацию системы комплемента на поверхности поврежденных клеток, которая также состоит в стабилизации на их поверхности СЗЬВЬ- конвертазы с участием пропердина. В результате система комплемента ата­кует некробиотически измененные клетки своего организма, что обуслав­ливает их цитолиз. Поверхность продуктов цитолиза, в том числе фрагментов плазматической и цитоплазматических мембран, также пригодна для акти­вации комплемента по пропердиновому пути. Активация системы компле­мента по альтернативному пути в очаге некробиотических изменений в ос­новном происходит на поверхности поврежденных межклеточных структур, эритроцитов, попавших после повреждения микрососудов в интерстиций, на микротромбах и сгустках фибрина, которые все способны связывать СЗЬ, ко­торая в свою очередь служит субстратом для образования СЗЬВЬ-конвертазы. Таким образом, в очаге некробиотических изменений, связанных с первич­ной альтерацией, происходит почти полная активация всех поступивших в него неактивных протеинов, составляющих систему комплемента.

Функция системы комплемента состоит не только в атаке патоген­ных микроорганизмов и своих переродившихся и ставших чужеродными кле­ток. Активация комплемента в ответ на первичную альтерацию или ин­фицирование по пропердиновому пути индуцирует острое воспаление как неспецифическую реакцию уничтожения и элиминации всего чужеродного в основном через функционирование фагоцитов крови и тканей.

Специфический иммунный ответ сенсибилизированного определенным иммуногеном организма также усиливается острой воспалительной реак­цией, которую вызывает активация системы комплемента по более в фило­генетическом отношении молодому классическому пути (был открыт поз­же пропердинового).

Индукция активации системы комплемента по классическому пути со­стоит в связывании и активации иммунными комплексами антиген-антите­ло на поверхности чужеродного объекта фагоцитоза первой фракции систе­мы комплемента С1я. Эта фракция системы комплемента в небольших концентрациях постоянно присутствует в плазме крови и интерстиции. С Ц — это молекула, состоящая из коллагеноподобного стержня, который разветв­ляется на шесть пептидных цепочек. Каждая из цепочек оканчивается свя­зывающей антитело субъединицей. Такое строение определяет поливален­тность С Ц при связывании антител в составе комплексов антиген-антитело на поверхности чужеродных объектов фагоцитоза. На поверхности объекта эндоцитоза СЦ связывается с одной молекулой иммуноглобулина М или с двумя молекулами иммуноглобулина в.

СЦ, фиксированный относительно стабильными по структуре фрагмен­тами молекулы иммуноглобулина Бс на поверхности объекта фагоцитоза, объединяется с двумя другими элементами системы комплемента, ее субъе­диницами ОгиСЛвв молекулярный комплекс, стабилизируемый ионами кальция. В составе данного молекулярного комплекса субъединица С 1в при­обретает свойство протеолитического фермента. Протеаза С1в расщепляет фракцию системы комплемента С4. В результате расщепления фракции си­стемы комплемента С4 образуются два ее фрагмента, больший С4Ь, облада­ющий свойствами протеолитического фермента, и меньший С4а. Фракция системы комплемента С2 образует комплекс с С4Ь. Этот молекулярный ком­плекс представляет собой субстрат для СЬ. Под влиянием СЛв как энзима из данного субстрата образуется молекулярный комплекс С4Ь2Ь, который обладает функциями специфичной СЗ-конвертазы.

В результате расщепления фракции СЗ высвобождается ее субъединица СЗЬ. Молекула СЗЬ, соединяясь с комплексом С4Ь2Ь, превращает его в фер­мент, расщепляющий фракцию С5. При альтернативном пути активации комплемента ферментом, расщепляющим фракцию системы комплемента С5, является молекулярный комплекс СЗЬВЬ. В дальнейшем активация сис­темы комплемента происходит одинаково как по классическому, так и по альтернативному пути. Механизм блокирования активации системы комп­лемента по классическому пути состоит в деградации комплекса С4Ь2Ь под влиянием С4-связывающего белка или вследствие взаимодействия с СЗЬ- рецепторами клеточной поверхности в присутствии фактора I.

Фракция системы комплемента С5 расщепляется на короткий пептид С5а и большую часть С5, С5Ь. С5Ь фиксируется на объекте фагоцитоза и последовательно связывает фракции системы комплемента С6, С7 и С8. Образованный молекулярный комплекс способствует правильной ориента­ции одной или более молекул последней фракции системы комплемента С9. Это обуславливает развертывание молекул С9 и их проникновение в липидный бислой наружной мембраны атакуемых микроорганизма или чу­жеродной клетки. Полимеризация молекул С9 внутри наружной мембраны образует в ней кольцеобразный «мембраноатакующий комплекс», форми­рующий канал, по которому незатрудненно в соответствии с градиентами осмотических концентраций мигрируют осмоли и вода. Высокое коллоид­но-осмотическое давление в клетке приводит к поступлению в нее воды и натрия, что и служит основным механизмом цитолиза.

Основными функциями системы комплемента и его фракций как моле­кулярных эффекторов острого воспаления являются:

♦ фиксация на поверхности потенциальных объектов фагоцитоза (па­тогенные микроорганизмы и свои ставшие чужеродными клетки и антигены);

♦ создание градиента концентрации хемоаттрактантов между про­светом прилежащих к объекту эндоцитоза микрососудов и поверх­ностью объекта;

♦ активация фагоцитов циркулирующей крови; индукция их адгезии к эндотелиоцитам в локусе воспаления;

♦ рост проницаемости стенок микрососудов для белков плазмы и фор­менных элементов крови;

♦ обеспечение эндоцитоза через функционирование фракций системы комплемента в качестве опсонинов;

♦ индукцш воспаления как реакции уничтожения и элиминации всего чужеродного после связывания в ходе вторичного иммунного отве­та антител с чужеродными антигенами;

♦ воздействие на тучные клетки в качестве стимула для их дегрануля­ции с высвобождением флогогенов.

СЗа и С5а - небольшие пептиды, отщепляемые при активации компле­мента от своих молекул-предшественниц, представляют собой флогогены, обладающие рядом важных функций медиаторов острого воспаления. Они оказывают непосредственное влияние на фагоциты в просвете сосудов, при­лежащих к локусу нахождения объекта фагоцитоза в интерстиции. СЗа и С5а активируют фагоциты и особенно нейтрофилы, резко повышая потреб­ление полиморфонуклеарами кислорода, что связано с усиленным образо­ванием свободных кислородных радикалов.

Как флогогены СЗа и С5а в первую очередь являются хемоаттрактантами и индукторами адгезии нейтрофилов и активированных моноцитов к эндоте­лию в очаге острого воспаления. Их эффект в качестве медиаторов воспале­ния, вызывающих адгезию фагоцитов к эндотелиоцитам и выход фагоцитов в интерстиций, в основном реализуется через экспрессию на поверхности по- лиморфонуклеаров, моноцитов и эндотелиальных клеток ЭЛАМ.

Кроме того, СЗа и С5а обладают свойством активировать тучные клетки и базофилы, высвобождающие целый ряд флогогенов. Активация тучной клетки приводит к высвобождению ею медиаторов воспаления по двум ос­новным путям:

♦ выброс в интерстиций ранее образованных медиаторов из гранул туч­ной клетки;

♦ образование из арахидоновой кислоты и ее метаболитов медиаторов воспаления и высвобождение новосинтезированных флогогенов во внеклеточное пространство (табл. 12.2).

Лейкотриены (ЛТ) - это низкомолекулярные биоактивные молекулы, которые синтезируются и высвобождаются лейкоцитами, макрофагами, туч­ными и другими клетками в ответ на антигенную стимуляцию или действие иных раздражителей. Синтез ЛТ происходит через окисление арахидоно­вой кислоты в положении С-5, в результате которого образуется промежу­точное соединение лейкотриен А₄ (ЛТА₄) Катализатором этой реакции явля­ется 5-липооксигеназа. Удаление из состава ЛТА₄ гамма-глютамилового остатка образует ЛТ0₄. ЛТЭ₄ лишенный глицина, - это ЛТЕ₄. Гидратирова- ние ЛТА₄ приводит к образованию ЛТВ₄. Синтез ЛТС₄ состоит в добавлении

Медиаторы острого воспаления, высвобождаемые в его очаге тучными клетками

Функционирование в качестве флогогенов

Образованные тучными клетками до начала острого воспаления

Гистамин Расширение артериол и спазм венул, увеличение гидростати­

ческого давления в капиллярах, рост проницаемости микрососу­дов на уровне венул через сокращение венупярных эндотелиоци- тов и образование «зазоров»между ними, интерстициальный отек Гепарин Предупреждение тромбоза в микрососудах, несмотря на рост

экспрессии тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, для эф­фективной мобилизации организменного резерва фагоцитов, комплемента, других клеточных и молекулярных эффекторов о строго воспаления Хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов

Расширение резистивных сосудов с раскрытием артериоло- венулярных анастомозов (предположительно) и агрегация тром­боцитов с биологической целью отграничения очага воспаления через тромбоз, обусловленный падением обменной скорости кро­вотока на постартериолярном уровне и функционированием агре­гатов активированных тромбоцитов

Новосинтезированные производные арахидоновой кислоты

Спазм бронхов. Раскрытие артериоло-венулярных анастомозов и расширение резистивных сосудов, рост гидростатического давле­ния крови в капиллярах, увеличение проницаемости микрососу­дов для усиления экссудации как компонента воспаления. Фун­кционирование в качестве хемоаттрактантов Расширение микрососудов для мобилизации эффекторов воспа­ления и экссудации, функционирование в качестве иммуносупрес­соров, блокирующих индукцию системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию в очаге воспаления, в том числе и эндогенными иммуногенами, высвобождаемые вследствие пер­вичной альтерации и цитолиза (в основном простагландин Е2) Спазм и тромбоз микрососудов с биологической целью изо­ляции очага воспаления от внутренней среды

глютатиона к молекуле ЛТА₄. ЛТА₄ образуется в больших количествах нейт- рофилами и тучными клетками в легких больных бронхиальной астмой. ЛТА₄ вызывает сокращение гладкомышечных элементов стенок бронхов. ЛТВ₄ пред-1 ставляет собой агент аутокринной регуляции активированных нейтрофилов, функционирующих как клеточные эффекторы воспаления в его очаге. ЛТВ₄. стимулирует адгезию и хемотаксис полиморфонуклеаров, то есть обладает функциями хемоаттр актанта. Кроме того, действие ЛТВ₄ на нейтрофилы усиливает экзоцитоз ими протеолитических ферментов, а также синтез и выс-. вобождение полиморфонуклеарами свободных кислородных радикалов.

ЛТС₄, ЛТЦ,, ЛТЕ₄ и фактор активации тромбоцитов составляют мед­ленно реагирующую субстанцию анафилаксии.

Патогенно высокий уровень образования и секреции лейкотриенов пред­ставляет собой звено патогенеза заболеваний и синдромов, механизм разви­тия которых во многом составляет воспаление, лишенное биологической цели: респираторный дистресс-синдром взрослых, аллергический ринит, бронхи­альная астма, ревматоидный артрит, неонатальная легочная гипертензия и др.

Трамбоксаны - это ряд биоактивных веществ, которые образуются из арахидоновой кислоты циклооксигеназой. Циклооксигеназа образует из арахидоновой кислоты простагландин 0₂, который тромбоксансинтетаза превращает в наиболее функционально активный тромбоксан А₂. Синтез и высвобождение тромбоксанаэндотелиоцитами растет в очаге острого вос­паления в ответ на первичную альтерацию стенки микрососудов. Под влия­нием тромбоксана А₂ в просвете микрососудов зоны острого воспаления происходит агрегация тромбоцитов. При этом предположительно тромбок­сан действует через торможение активности аденилатциклазы кровяных пластинок. Одновременно тромбоксан вызывает сокращение гладкомышеч­ных элементов стенок микрососудов. Биологический смысл секреции тром­боксана эндотелиоцитами при остром воспалении как причины тромбоза и спазма микрососудов—это отграничение от внутренней среды зоны пер­вичной альтерации, очага инфекции и изоляция от всего организма очага злокачественного клеточного роста.

В начальный период острого воспаления его основным клеточным эф­фектором со свойствами фагоцита является нейтрофил. Функционирование полиморфонуклеаров как эффекторов острого воспаления не приводит к зна­чительным системным последствиям и в основном сводится к эндоцитозу, бактерицидному действию и высвобождению лизосомальных ферментов и свободных кислородных радикалов, эффект которых во многом обуславлива­ет вторичную альтерацию. Первые моноциты и лимфоциты из циркулирую­щей крови появляются в очаге воспаления через 3-6 ч от его начала. Макси­мума инфильтрация очага воспаления моноцитами и лимфоцитами достигает во вторые-третьи сутки острой воспалительной реакции. За это время проис­ходят активация моноцитов и лимфоцитов и установление между ними фун­кциональных связей, реализуемых через секрецию и действие цитокинов. Одновременно активированные моноциты превращаются в фиксированные долгоживущие тканевые мононуклеарные макрофаги. На трансформацию одного вышедшего из циркулирующей крови моноцита или лимфоцита в ак­тивно функционирующий клеточный эффектор воспаления уходит от двух до трех дней. В это время функциональная активность моноцитов и лимфо­цитов незначительна, и жизнедеятельность клеток сводится преимуществен­но к интенсивному изменению экспрессии генома и связанному с ним усиле­нию белкого синтеза. В результате клетки приобретают функции клеточных эффекторов воспаления. Можно считать, что за двое-трое суток острого вос­паления в его очаге формируется функционально связанный комплекс кле­точных эффекторов, моноцитов и лимфоцитов, которые высвобождают мно­жество цитокинов с функциями флогогенов (молекулярных эффекторов воспаления). Кроме того, функциональный комплекс моноцитов и лимфо­цитов секретирует цитокины, через супрасегментарное действие вызываю­щие сдвиги системной регуляции обмена веществ.

Активированные лимфоциты в очаге воспаления высвобождают лим- фокины-цитокины, которые относительно моноцитов в просвете микросо­судов выступают в качестве флогогенов-хемоаттрактантов. Активирован­ные лимфоциты секретируют фактор, тормозящий миграцию моноцитов, задерживающий активированные моноциты в очаге воспаления. Одновре­менно лимфоциты высвобождают фактор, активирующий моноциты, дей­ствие которого вызывает превращение моноцитов, вышедших в интерсти- ций, в долгоживущие тканевые макрофаги. Со вторых-третьих суток воспаления активированный моноцит становится основным фагоцитом, функционирующим в его очаге. Фагоцитоз моноцитами приводит к высво­бождению в очаге воспаления функционально связанными макрофагами и лимфоцитами многих цитокинов-флогогенов: простагландина Е₂, лейкот- риенов, фракций комплемента, фибронектина, прокоагулянтов, интерлей­кинов, фактора некроза опухолей. Как и полиморфонуклеары, активирован­ные моноциты секретируют лизосомальные ферменты и свободные кислородные радикалы.

Действие простагландина Е₂ и лейкотриенов как флогогенов-хемоаттрак­тантов еще больше усиливает инфильтрацию очага воспаления его клеточ­ными эффекторами. Одновременно простагпандин Е₂ расширяет микросо­суды в тканях, прилежащих к очагу воспаления, что усиливает экксудацию и поступление в очаг воспаления флогогенов и клеточных эффекторов вос­паления из системно циркулирующей крови.

Свободные кислородные радикалы, высвобождаемые моноцитами, воз­действуют на секретирующие их макрофаги в качестве агентов паракрин- ной регуляции. В результате действия свободных кислородных радикалов активированные моноциты высвобождают флогогены: простагландины, фракции системы комплемента, лейкотриены и тромбоксаны.

Деструкция межклеточных тканевых элементов и гибель клеток в ре­зультате вторичной альтерации создают в очаге воспаления значительную поверхность поврежденных межклеточных элементов и продуктов цитоли­за, на которой происходит активация системы комплемента по альтернатив­ному (пропердиновому) пути. Это служит одной из причин распростране­ния в тканях зоны вторичной альтерации и увеличения очага воспаления.

Высвобождение клетками макрофагально-лимфоцитарного функцио­нального комплекса цитокинов со свойствами прокоагулянтов (фактор, ак­тивирующий тромбоциты, тромбоксаны и др.) ведет к образованию зоны тромбоза микрососудов в самом очаге воспаления и на его периферии. Это формирует матрицу в виде «фибринового вала», на которой через клеточ­ную пролиферацию происходит замещение дефекта тканей, образовавше­гося вследствие первичной и вторичной альтерации.

Тромбоз микрососудов на периферии очага воспаления приводит к па­дению в нем напряжения кислорода и к гипоксии активированных макро­фагов. Гипоксия служит стимулом для высвобождения макрофагами факто­ров ангиогенеза и роста фибробластов, которые в очаге воспаления секретнруются и активированными тромбоциты. Действие этих цитокинов со свойствами факторов клеточного роста приводит к образованию новых капилляров, прорастающих фибриновый вал, а также стимулирует проли­ферацию фибробластов и образование ими коллагена и коллагеназы, фер­мента, изменяющего и стабилизирующего структуру новообразованного коллагена в межклеточном пространстве. В результате формируется фронт соединительной ткани, который продвигается к центру очага воспаления, где напряжение кислорода находится на минимальном уровне, концентра­ция лактата максимальна, и наиболее интенсивна секреция гипоксичными макрофагами факторов клеточного роста. Клеточную пролиферацию в от­вет на острое воспаление через паракринные влияния на макрофаги в его очаге регулируют и Т-лимфоциты.

Полагают, что некоторые из активированных макрофагов в очаге воспа­ления функционируют как клетки, обеспечивающие взаимодействие анти­генов из очага воспаления с иммунокомпетентными клетками, то есть как антиген-презентирующие клетки, индуцирующие первичную или вторич­ную специфическую реакцию системы иммунитета. Такие макрофаги на­зывают активирующими. Другая популяция макрофагов в очаге воспале­ния лишена свойств антиген-презентирующих клеток. Эти макрофаги называют тормозящими. Их функция состоит в очищении очага воспале­ния от нежизнеспособных клеточных и интерстициальных элементов, а так­же в предотвращении иммуного ответа на стимуляцию собственными анти­генами организма, которые высвободились при остром воспалении и стали доступными для взаимодействия с системой иммунитета. Предположительно в предотвращении системной иммуной реакции на стимуляцию «своими» антигенами из очага воспаления играет роль кахектин (фактор некроза опу­холей) как цитокин с иммуносупрессивными свойствами, высвобождаемый активированными макрофагами.

Обычно один медиатор воспаления обладает многими функциями. Пред­полагают, что находящийся на клеточной поверхности активирующих мак­рофагов интерлейкин-1-1 альфа необходим для презентации антигенов Т- лимфоцитам. Это очевидно происходит посредством миграции активирующего моноцита с антигеном на его поверхности в регионарный лимфатический узел. Интерлейкин-1-1 бета, который активированные мак­рофаги в качестве флогогена высвобождают в интерстиций очага воспале­ния, вызывает экспрессию ЭЛАМ на поверхности эндотелиоцитов и лейко­цитов, что усиливает задержку в очаге воспаления его клеточных эффекторов из циркулирующей крови. Таким свойством обладает и фактор некроза опу­холей. Интерлейкин-1-1 бета вызывает экзоцитоз (высвобождение вне клет­ки) фагоцитами лизосомальных ферментов и свободных кислородных ра­дикалов фагоцитами, которые подвергают деструкции объекты эндоцитоза и нежизнеспособные клеточные элементы, что облегчает их фагоцитоз. Кро­ме того, интерлейкин-1 в качестве флогогена вызывает дегрануляцию туч­ных клеток с высвобождением медиаторов воспаления. Он также активиру­ет эндотелиоциты, высвобождающие медиаторы воспаления простациклины и тромбоксаны. Биологический смысл секреции простациклинов активи­рованными эндотелиоцитами состоит в увеличении объемной скорости кро­вотока в микрососудах через их расширение для усиления экссудации и большего поступления клеточных и молекулярных эффекторов воспаления в его очаг с циркулирующей кровью. Кроме того, простациклины как анти­коагулянты ограничивают тромбоз микрососудов, вызванный тромбокса- нами и другими флогогенами-прокоагулянтами (фактор некроза опухолей и т. д.). Фактор активации тромбоцитов повышает экспрессию на поверхнос­ти фагоцитов рецепторов к фракциям системы комплемента со свойствами хемоаттрактантов. Одновременно он усиливает секрецию эндотелиальны­ми клетками в очаге воспаления флогогенов-прокоагулянтов.

В физиологических условиях функция эндотелиоцитов состоит в поддер­жании текучести крови через торможение коагуляции и противодействие ад­гезии к эндотелиальным клеткам лейкоцитов циркулирующей крови. В ответ на повреждение эндотелия, связанное с инфекцией или действием экзогенно­го фактора физико-химической природы, или вследствие воспаления, выз­ванного активацией системы комплемента по классическому пути при аутои- мунных поражениях тканей, эндотелиоциты активируются и становятся клеточными эффекторами воспаления. При этом эндотелиоциты вызывают экссудацию и выход лейкоцитов в интерстиций через высвобождение вазоак­тивных веществ (простагландин 1₂), цитокинов, в состав молекулы которых входит липидное основание (фактор активации тромбоцитов и др.), активи­рующих лейкоциты, интерлейкинов со свойствами хемоаттрактантов (интер­лейкин-8 и др.), а также посредством экспрессии на своей поверхности ЭЛАМ.

Повреждение эндотелия при первичной или вторичной альтерации ве­дет к моментальной активации на поверхности поврежденных эндотелио­цитов фактора Хагемана (ФХ). В дальнейшем активация ФХ связана с об­разованием плазменного калликреина. Активный ФХ служит катализатором образования калликреина из прекалликреина. Калликреин - это фермент, отщепляющий от высокомолекулярного кининогена брадикинин и другие кинины. Кроме того, активированный фактор Хагемана, связанный с отри­цательно заряженной поверхностью поврежденного эндотелиоцита, инду­цирует каскад реакций внутрисосудистого свертывания крови. Все это ста­новится возможным при замедлении линейной скорости кровотока в просвете микрососуда. При нормальных объемной и линейной скорости кро­вотока в микрососудах в локусе воспаления не может возникнуть действу­ющая концентрация флогогенов, достаточная для индуции острого воспа­ления.' В этой связи становится ясным, что нарушения микроциркуляции представляют собой один из начальных и необходимых этапов воспаления.

Брадикинин - это один из флогогенов-кининов. Кроме брадикинина к кининам относят каллидин и метионил-лизил-брадикинин. Кинины обра­зуются в циркулирующей крови и в тканях из своих неактивных предше­ственников кининогенов, синтезируемых в печени, легких, почках, коже, миокарде и других специализированных тканях. Образование кининов из кининогенов происходит при участии специфических энзимов калликреи- нов, которые в основном синтезируются в поджелудочной железе. У кал- ликреинов также есть свои неактивные предшественники прекалликреины. Кроме активированного фактора Хагемана трансформацию прекалликреи- нов в калликреины и образование кининов вызывают ацидоз, неспецифи­ческие протеазы (в том числе и лизосомальные ферменты, высвобождае­мые активированными нейтрофилами), фибринолизин и катехоламины.

Снижение степени гиперкатехоламинемии у хирургических больных эффективной аналгезией и устранением гиповолемии гемодилюцией, кото­рые, нормализуя микроциркуляцию, подвергают обратному развитию мета­болический ацидоз, уменьшает образование кининов в циркулирующей кро­ви и тканях. Неэффективная аналгезия у тяжелых хирургических больных способствует прогрессированию системной воспалительной реакции не только через гиперкатехоламинемию, но и вызывая метаболический ацидоз вследствие расстройств микроциркуляции и юкстакапиллярного шунтиро­вания, связанных с патологической болью. Падение интенсивности образо­вания кининов может быть фактором нормализации системного и перифе­рического кровообращения при организменной воспалительной реакции и септическом шоке.

Эффект кининов как флогогенов сводится к расширению артериол, рос­ту проницаемости сосудов, что вызывает экссудацию в очаге воспаления. Кроме того, кинины в афферентном звене обуславливают возникновение болевых ощущений при воспалении.