1. Введение

Недавно для ряда РНК-связывающих белков, играющих ведущую роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, была показана высокая способность к агрегации in vivo: несмотря на то что эти белки не способны образовывать амилоидные фибриллы, они могут агрегировать в нервной системе с образованием патологических белковых включений.

Сокращения: БАС - боковой амиотрофический склероз; РНП - рибонуклеопротеиновый комплекс; СГ - стресс-гранулы; ФТД - фронтотемпоральная дегенерация; FUS - белок (от англ. «fused in sarcoma»; ThT - тиофлафин Т; YFP - желтый флуоресцентный белок.

позволили не только понять механизмы токсичности FUS, но и установить роль его агрегации в норме и патологии. В настоящем обзоре обобщены и критически проанализированы экспериментальные данные, полученные в различных модельных in vitro и in vivo системах, которые подчеркивают роль агрегации FUS в развитии FUS-протеинопатий и необходимость регуляции его обратимой агрегации.

Белок FUS (fused in surcoma), или TLS (translocated in liposarcoma), был открыт в 1993 г. группой шведских ученых при изучении миксоидной липосаркомы человека (Crozat et al., 1993). В этой опухоли хромосомная транслокация приводила к слиянию двух генов, fus и chop, в результате чего синтезировался химерный белок, выполняющий роль транскрипционного фактора, усиливающего пролиферацию клеток и способствующего опухолевой прогрессии. В течение последующих 10 лет FUS изучался с целью определения механизма, с помощью которого происходила онкогенетическая трансформация. Однако относительно недавно мутации в гене, кодирующем FUS, были обнаружены при наследственных формах бокового амиотрофического склероза (БАС) (Kwiatkowski et al., 2009; Vance et al., 2009). Практически одновременно патология белка FUS, но уже в большинстве случаев не связанная с мутациями, была выявлена при другом нейродегенеративном заболевании, фронтотемпоральной дегенерации (ФТД) (Neumann et al., 2009). Кроме того, агрегация FUS была зарегистрирована при болезни Хантингтона, спиноце- ребеллярной атаксии и дентаторубральной паллидарной атрофии (Doi et al., 2010). Общим для БАС и ФТД с патологией FUS является присутствие FUS-позитивных белковых включений в пораженных участках нервной системы, что дает возможность объединить заболевания с абсолютно различными клиническими проявлениями в одну группу - FUS-протеинопатий, или FUSопатий (англ. FUS proteinopathy или FUSopathy) (Shelkovnikova, 2013).

FUS принадлежит к семейству белков FET/TET, к которому также относятся EWS (Ewing’s sarcoma) и TAF15 (TATA-binding protein-associated factor 2N). Название FET/TET происходит от трех заглавных букв FUS/TLS, EWSR1 и TAF15 (Andersson et al., 2008) (рис. 1). Представители этого семейства - структурно очень сходные РНК-связывающие белки, имеющие в своей структуре следующие основные домены: SYGQ-богатый N-концевой домен (Zinszner et al., 1994), РНК-связы- вающий мотив (RNA-recognition motif, RRM), мотив «цинковый палец» и несколько RGG-доменов, богатых глицином (Bentmann et al., 2012; Lerga et al., 2001; Iko et al., 2004).

Рис. 1. Структура белков семейства FET. SYGQ - тирозин/глицин-богатый (прионоподобный) домен; RRM - РНК-узнающий мотив; RGG - домены, участвующие в связывании РНК; Zn - мотив «цинковый палец»; NLS - сигнал ядерной локализации

регуляцию различных этапов экспрессии гена, включая транскрипцию, сплайсинг пре-мРНК, транспорт мРНК, а также участвуют в репарации ДНК (Ishigaki et al., 2012; Rogelj et al., 2012; Fujii et al., 2005).

Спектр клеточных функций FUS-белка еще не охарактеризован, однако очевидно, что он важен для нормальной функции нервной системы. Мутации в гене fus были обнаружены в ряде случаев БАС, чаще всего наследственных и очень редко - при спорадических случаях заболевания. Большинство ассоциированных с БАС мутаций расположены в сигнале ядерной локализации (nuclear localization signal, NLS) и приводят к нарушению ядерного импорта, в результате чего FUS накапливается в цитоплазме (Dormann et al., 2010; Gal et al., 2011; Ito et al., 2011; Kino et al., 2011; Niu et al., 2012; Zhang, Chook, 2012). Несмотря на то что наличие FUS-позитивных включений считается надежным маркером FUS протеинопатий, их роль в патогенезе FUS-протеинопатий до сих пор остается неясной. Еще более загадочным остается процесс образования патологических белковых агрегатов и механизмы, лежащие в основе их токсичности.