Сокращения: ЭВД - эпилепсия височной доли.

В раннем исследовании (Margerison, Corsellis, 1966) при анализе постмортального материала от пациентов с ЭВД у 95% было установлено наличие склероза гиппокампа разной степени выраженности.

Пирамидные нейроны полей CA1-CA3 являются, по-видимому, наиболее подверженными дегенерации у пациентов с ЭВД; объем нейрональной гибели здесь может колебаться между 50% от их нормальной численности и почти тотальной гибелью (Kim et al., 1990). Высокая чувствительность полей CA1-CA3 к повреждающему действию судорог является причиной того, что у части пациентов с эпилепсией эти области являются единственными участками в мозге, где наблюдается нейрональная гибель. В зубчатой извилине гиппокампа ЭВД в большинстве случаев сопровождается истончением слоя гранулярных нейронов и появлением в нем промежутков (De Lanerolle et al., 1992), а также рассеянием (дисперсией) гранулярных нейронов из одноименного слоя в вышележащий молекулярный слой (Blumcke et al., 2009).

Развитию гипервозбуждения в гиппокампе способствует ослабление его тормозных контуров. Так, при склерозе гиппокампа наблюдается уменьшение численности интернейронов полиморфного слоя зубчатой извилины (хилуса), содержащих нейропептид Y, вещество P и соматостатин (De Lanerolle et al., 1989). В качестве основного медиатора эти нейроны выделяют ГАМК, поэтому их гибель приводит к растормаживанию главных нейронов зубчатой извилины. Еще большее значение имеет, как полагают, гибель мшистых клеток хилуса. Эти клетки образуют возбуждающие глутаматергические синапсы на тормозных корзинчатых нейронах (Sloviter, 1991). В результате уменьшения плотности мшистых клеток, наблюдаемого при судорогах, происходит снижение активности корзинчатых клеток и, как следствие, ослабление тормозного влияния на гранулярные клетки зубчатой извилины (Sloviter, 1987). На этих примерах видно, что гибель интернейронов хилуса, наблюдаемая при эпилепсии, может способствовать дальнейшему прогрессированию заболевания.

На различных моделях судорог у животных также было показано существенное снижение плотности нейронов в различных отделах гиппокампа, а также областях новой коры и ядрах амигдалярного комплекса. Специфичность нейрональной гибели при экспериментальном моделировании судорог в целом соответствует картине, наблюдаемой при ЭВД у человека с наиболее выраженной дегенерацией в полях CA1 и CA3, а также в хилусе зубчатой извилины (Lowenstein, 2001; Lukoyanov et al., 2004). При моделировании хронической, постепенно развивающейся судорожной активности (пентилентетразоловый и амигдалярный киндлинг) также была показана гибель нейронов в различных отделах гиппокампа (Frantseva et al., 2000; Franke, Kittner, 2001; Pavlova et al., 2006b; Попова и др., 2012).

Среди факторов, индуцирующих гибель нейронов, наибольшее внимание уделяют эксайтотоксичности и кальциевой перегрузке (Ben-Ari 2001, 2008), а также нейровоспалению (Bernardino et al., 2005; Vezzani et al., 2008). В свою очередь, гибель определенной популяции тормозных интернейронов или аномальная регенерация возбуждающих нейронов может приводить к хронической эпилепсии за счет потери нормального торможения и разрастания (спраутинга) новых отростков возбуждающих нейронов (Wasterlain, Shirasaka, 1994).

Гибель нейронов при эпилепсии связывают с их длительным возбуждением в ходе реализации судорожной активности в мозге. Уже давно было известно, что пересечение возбуждающих путей, таких как перфорантный путь (Ben-Ari et al., 1980) или мшистые волокна (Nadler, Cuthbertson, 1980), приводило к уменьшению повреждений в гиппокампе вследствие судорог. Кроме того, морфологическая картина отравлений аналогами глутамата (домоевой кислотой) аналогична той, что наблюдается в гиппокампе при ЭВД (Lowenstein, 2001). Действительно, при судорогах происходит массивный выброс глутамата, который запускает избыточный ток кальция в постсинаптические нейроны через канальные NMDA-рецепторы (Ben-Ari, 2001). Это приводит к активации внутриклеточных протеаз и нейрональной синтазы оксида азота, генерации свободных радикалов и повреждению клеточных мембран, структурных белков и важнейших ферментов.

Из многочисленных экспериментов Б.С. Мелдрам сделал заключение, что судорожная активность, которая длится более 30 минут, вызывает острую некротическую гибель нейронов в чувствительных структурах мозга. Такая гибель является следствием избытка кальция в митохондриях и последующего энергетического истощения, а также свободнорадикального повреждения (Meldrum, 2002). С помощью электронномикроскопического ультраструктурного анализа, Р.С. Словитер (Sloviter et al., 1996) выявили, что в ответ на длительное возбуждение Illl в нейронах поля СА4 гиппокампа повляются признаки некроза с ранней эндоплазматической вакуолизацией.

Позже исследователи обратили внимание на возможность участия апоптоза в гибели нейронов, вызванной судорожной активностью (Roux et al., 1999; Bengzon et al., 2002; Henshall et al., 2002). Так, признаки апоптоза были выявлены в гранулярных клетках зубчатой извилины после судорог (Sloviter et al., 1996; Covolan et al., 2000).

Среди возможных механизмов, предположительно вовлеченных в гибель нейронов в эпилептическом мозге, интересно также отметить версию аберрантного клеточного цикла («митотической катастрофы»). Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что нейроны с высоким риском нейродегенерации также отличаются способностью к ре-инициации клеточного цикла, включая экспрессию белков клеточного цикла и репликацию ДНК. Потеря способности зрелых нейронов регулировать (подавлять) клеточный цикл может быть причиной одних нейродегенеративных заболеваний и конечным общим путем других (Herrup et al., 2004; Herrup, Jang, 2007). Первое свидетельство наличия аберрантного клеточного цикла в мозге больных височной эпилепсией было получено в работе (Nagy, Esiri, 1998), продемонстрировавшей наличие в гиппокампе пациентов с ЭВД высокой ядерной экспрессии циклина B, сопровождавшейся экспрессией в цитоплазме нейронов, связанной с гибелью белка Bax. Активация клеточного цикла при ЭВД подтверждается и данными (Guekht et al., 2010), показавшими экспрессию в нейронах белков фазы G2 клеточного цикла (циклина B1 и циклин-зависимой киназы Cdc2), а также маркера пролиферации PCNA в образцах гиппокампа пациентов с ЭВД. При этом отмечалось появление двухъядерных нейронов.

Эпилептические судороги вызывают повышение секреции нейротрофинов и их про-форм, а также увеличение экспрессии неспецифического рецептора p75(NTR). В то же время, известно, что секретируемые предшественники нейротрофинов могут вызывать апоптозоподобную гибель нейронов через рецептор p75. Таким образом, одним из триггеров нейродегенерации при судорогах может быть изменение нейротрофического микроокружения нейронов (Friedman, 2010).

Как в экспериментальных моделях судорожной активности, так и при эпилепсии у человека продемонстрирована экспрессия в глии провоспалительных цитокинов, признака нейровоспаления (Bernardino et al., 2005; Vezzani et al., 2008). Экспериментальные данные, подтвержденные клиническими наблюдениями, позволяют предположить, что нейровоспаление может быть общим фактором, участвующим или предрасполагающим к развитию судорог и гибели клеток при разных формах эпилепсии различной этиологии. Медиаторы воспаления могут изменять возбудимость нейронов и влиять на выживание клеток путем активации транскрипционных и посттрансляционных внутриклеточных путей (Vezzani et al., 2008).

Еще одним характерным проявлением морфологических изменений ткани мозга при эпилепсии является постнатальный нейрогенез в герминативных областях мозга (Gulyaeva, 2010). Эпилепсия дает яркий пример аберрантного нейрогенеза, который лежит в основе аберрантной пластичности мозга и участвует в формировании нервных сетей эпилептического мозга. Несмотря на то что данные об изменении нейрогенеза при эпилепсии у человека и в эксперименте остаются противоречивыми (Siebzehnrnbl, Blumcke, 2008), очевидно, что судорожная активность влияет на выраженность и паттерн нейрогенеза, при этом эффект в значительной степени зависит от типа судорог (Hattiangady et al., 2004; Yang et al., 2008; Kuruba et al., 2009).

Используя пилокарпиновую модель эпилептического статуса, Дж.М. Парент с сотрудниками (Parent et аі., 1997, 1998) показали, что продолжительные судорожные разряды стимулируют нейрогенез гранулярных клеток зубчатой извилины в зрелом мозге и впервые предположили, что пластичность гиппокампальных нервных сетей, связанная с эпилептогенезом, может быть следствием аберрантных связей, сформированных вновь образованными гранулярными клетками. Экспериментальный эпилептический статус стимулирует эндогенные клетки-предшественники нейронов, находящиеся в зубчатой извилине и субвентрикулярной зоне взрослых грызунов, и происходит образование большего числа гранулярных клеток зубчатой фасции и обонятельных интернейронов, соответственно (Parent et al., 1997; Parent, Valentin, 2002; Parent, Murphy, 2008). Е. Накагава с коллегами (Nakagawa et al., 2000) использовали две модели эпилепсии на крысах (введение каиновой кислоты и электрический киндлинг) и обнаружили, что вновь возникшие гранулярные клетки могут участвовать в реорганизации нейронных сетей, происходящей при эпилептогенезе. Сходное усиление нейрогенеза было отмечено при судорогах, вызванных электроконвульсивным шоком, т.е. усиление нейрогенеза может быть общим ответом на судорожную активность (Scott et al., 2000). При этом, по-видимому, ранние этапы эпилептогенеза отличаются по своему влиянию на интенсивность образования новых нейронов от хронической эпилепсии. В частности, было показано, что начальные этапы пентилентетразолового киндлинга могут сопровождаться снижением пролиферации клеток-предшественников в герминативных областях взрослого мозга, тогда как дальнейшее прогрессирование судорожной активности приводит к усилению нейрогенеза (Aniol et al., 2009, 2011). Дж. Парк с соавторами (Park et al., 2006) предполагают, что вызванный судорогами нейрогенез не является вторичным следствием гибели нейронов, а скорее представляет собой независимый эффект повторяющихся эпилептических судорог. Постнатальный нейрогенез при судорогах характеризуется рядом особенностей, отличающих его от нормального нейрогенеза во взрослом мозге. К их числу можно отнести атипичную миграцию гранулярных клеток в хилус зубчатой извилины, избыточное ветвление их аксонов (мшистых волокон) и образование возвратных коллатералей в молекулярный слой (спраутинг), изменение мембранных характеристик (Sharfman, 2002). Стоит отметить, что в первое время после встраивания в работающую нервную сеть молодые нейроны гранулярного слоя обладают пониженным порогом возбуждения, обусловленного помимо измененного набора мембранных каналов также и тем, что тормозные интернейроны еще не успевают образовать с ними связей (Kempermann, 2012). Увеличенная популяция молодых гранулярных нейронов при судорогах может, таким образом, быть субстратом для повышенной возбудимости гиппокампа и, в свою очередь, обусловливать эксайтотоксическую гибель нейронов, задействованных в длительной передаче возбуждения. Последующая гибель самих патологически измененных молодых нейронов и активация процессов нейровоспаления в герминативной зоне гиппокампа может определять наблюдаемое при длительно текущей эпилепсии истощение пролиферативной популяции гранулярного слоя.

Таким образом, соотношение процессов нейродегенерации и эпилептогенеза не представляется таким простым, как это предполагается в парадигме эксайто- токсического повреждения. Существующие данные позволяют предположить, что нейродегенерация и связанные с ней процессы аберрантного нейрогенеза и нейровоспаления могут вносить свой вклад в прогрессирование судорожной активности при эпилепсии и участвовать в формировании патологически измененного эпилептического мозга. Одним из перспективных подходов для исследования возможного участия гибели нейронов в эпилептогенезе может быть исследование эффектов однократного («первого») судорожного приступа на моделях. Эта работа в настоящее время проводится авторами статьи и их коллегами в лаборатории функциональной биохимии нервной системы ИВНДиНФ РАН. В частности, показано, что даже однократный приступ вызывает медленно развивающиеся нарушения когнитивных функций у грызунов (Aniol et al., 2013), при этом происходит развитие воспалительных процессов в мозге, в частности активация микроглии. Достоверное выявление нарушений, вызванных однократным судорожным эпизодом, может дать ключ к пониманию патогенеза эпилептических расстройств.

Литература

Аниол В.А., Яковлев А.А., Степаничев М.Ю., Лазарева Н.А., Гуляева Н.В. Развитие пентилен- тетразолового киндлинга у крыс сопровождается увеличением экспрессии даблкортина в гиппокампе // Нейрохимия. 2009. Вып. 26. № 3. С. 208-212.

Попова М.С., Аниол В.А., Лазарева Н.А., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Нейродегенеративные изменения в полях гиппокампа крыс в ходе развития пентилентетразолового киндлинга // Морфология. 2012. Вып. 142. № 4. С. 25-30.

Aniol VA., Stepanichev M.Yu., Lazareva N.A., Gulyaeva N.V An early decrease in cell proliferation after pentylenetetrazole-induced seizures // Epilepsy Behav. 2011. Vol. 22. № 3. P 433-441.

Aniol VA., Ivanova-Dyatlova A.Y., Keren O., Guekht A.B., Sarne Y., Gulyaeva N.V. A single pentylenetetrazole-induced clonic-tonic seizure episode is accompanied by a slowly developing cognitive decline in rats // Epilepsy Behav. 2013. Vol. 26. № 2. P 196-202.

Annegers J.F. Epidemiology genetics of epilepsy // Neurol. Clin. 1994. Vol. 12. № 1. P 15-29.

Babb T.L., Brown W.J., Pretorius J., Davenport C., Lieb J.P., Crandall P.H. Temporal lobe volumetric cell densities in temporal lobe epilepsy // Epilepsia. 1984. Vol. 25. P 729-740.

Ben-Ari Y. Cell death and synaptic reorganizations produced by seizures // Epilepsia. 2001. Vol. 42. Suppl 3. P. 5-7.

Ben-Ari Y. Epilepsies and neuronal plasticity: for better or for worse? // Dialogues Clin Neurosci. 2008. Vol. 10. P 17-27.

Ben-Ari Y., Tremblay E., Ottersen O.P., Meldrum B.S. The role of epileptic ctivity in hippocampal and «remote» cerebral lesions induced by kainic acid // Brain Res. 1980. Vol. 191. P 79-97.

Bengzon J., Kokaia Z., Elmer E., Nanobashvili A., Kokaia M., Lindvall О. Apoptosis and proliferation of dentate gyrus neurons after single and intermittent limbic seizures // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94. P 10432-10437.

Bengzon J., Mohapel P., Ekdahl C.T., Lindvall O. Neuronal apoptosis after brief and prolonged seizures // Prog. Brain Res. 2002. Vol. 135. P 111-119.

Berg A.T., Testa FM., Levy S.R., Shinnar S. The epidemiology of epilepsy. Past, present and future // Neurol. Clin. 1996. Vol. 14. № 3. P 383-398.

Bernardino L., Ferreira R., Cristovao A.J., Sales F., Malva J.O. Inflammation and neurogenesis in temporal lobe epilepsy // Curr Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2005. Vol. 4. № 4. P. 349-360.

Blumcke I., Kistner I., Clusmann H. et al. Towards a clinico-pathological classification of granule cell dispersion in human mesial temporal lobe epilepsies // Acta Neuropathol. 2009/ Vol. 117. P. 535-544.

Briellmann R.S., Newton M.R., Wellard R.M., Jackson G.D. Hippocampal sclerosis following brief generalized seizures in adulthood // Neurology. 2001. Vol. 57. P. 315-317.

Covolan L., Smith R.L., Mello L.E. Ultrastructural identification of dentate granule cell death from pilocarpine-induced seizures // Epilepsy Res. 2000. Vol. 41. P. 9-21.

Dam A.M. Epilepsy and neuron loss in the hippocampus // Epilepsia. 1980. Vol. 21. P. 617-629.

De Lanerolle N.C., Kim J.H., Robbins R.J., Spencer D.D. Hippocampal interneuron loss and plasticity in human temporal lobe epilepsy // Brain Res. 1989. Vol. 495. P. 387-395.

De Lanerolle N.C., Brines M.L., Williamson A., Kim J.H., Spencer D.D. Neurotransmitters and their receptors in human temporal lobe epilepsy // The Dentate Gyrus and Its Role in Seizures. Eds. C.E. Ribak, C.M. Gall, I. Mody. Amsterdam: Elsevier Science Publishers B.V, 1992. P. 235-250.

De Lanerolle N.C., Kim J.H., Brines M.L. Cellular and molecular alterations in partial epilepsy // Clin Neu- rosci. 1994. Vol. 2. P. 64-81.

De Lanerolle N.C., Kim J.H., Williamson A et al. A retrospective analysis of hippocampal pathology in human temporal lobe epilepsy: Evidence for distinctive patient subcategories // Epilepsia. 2003. Vol. 44. P. 677-687.

Duncan J.S. MRI studies. Do seizures damage the brain? // Prog. Brain Res. 2002. Vol. 35. P. 253-261.

Evans M.C., Griffiths T., Meldrum B.S. Kainic acid seizures and the reversibility of calcium loading in vulnerable neurons in the hippocampus // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1984. Vol. 10. P. 285-302.

Fahrner A., Kann G., Flubacher A. et al. Granule cell dispersion is not accompanied by enhanced neurogenesis in temporal lobe epilepsy patients // Exptl. Neurol. 2007. Vol. 203. P. 320-332.

Franke H., Kittner H. Morphological alterations of neurons and astrocytes and changes in emotional behavior in pentylenetetrazol-kindled rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. Vol. 70. P 291-303.

Frantseva M.V., Velazquez J.L., Hwang PA., Carlen P.L. Free radical production correlates with cell death in an in vitro model of epilepsy // Eur. J. Neurosci. 2000. Vol. 12. P. 1431-1439.

Friedman W.J. Proneurotrophins, seizures, and neuronal apoptosis // Neuroscientist. 2010. Vol. 16. № 3. P. 244-252.

Fuerst D., Shah J., Shah A., Watson С. Hippocampal sclerosis is a progressive disorder: a longitudinal volumetric MRI study // Ann. Neurol. 2003. Vol. 53. P. 413-416.

FujikawaD.G. Prolonged seizures and cellular injury: understanding the connection // Epilepsy Behav. 2005. Vol. 7. Suppl. 3. P S3-S11.

GuekhtA., Gulyaeva N., Stepanenko A. et al. Neuronal binucleation and cyclin expression in human temporal lobe epilepsy // AES 64th Annual Meeting & 3rd Biennial North American Regional Epilepsy Congress. Abstracts. 2010. 2.007.

Gulyaeva N.V Aberrant neurogenesis in adult epileptic brain: compensatory or pathologic? // Neurochem. J. 2010. Vol. 4. P 84-89.

Haas C.A., Dudeck O., Kirsch M. et al. Role for reelin in the development of granule cells dispersion in temporal lobe epilepsy // J. Neurosci. 2002. Vol. 22. P. 5797-5802.

Hattiangady B., Rao M.S., Shetty A.K. Chronic temporal lobe epilepsy is associated with severely declined dentate neurogenesis in the adult hippocampus // Neurobiol. Dis. 2004. Vol. 17. № 3. P 473-490.

Henshall D.C., Murphy B.M. Modulators of neuronal cell death in epilepsy // Curr. Opin. Pharmacol. 2008. Vol. 8. № 1. P 75-81.

Henshall D.C., Skradski S.L., Meller R. et al. Expression and differential processing of caspases 6 and 7 in relation to specific epileptiform EEG patterns following limbic seizures // Neurobiol. Dis. 2002. Vol. 10. P. 71-87.

Herrup K., Yang Y. Cell cycle regulation in the postmitotic neuron: oxymoron or new biology? // Nat. Rev. Neurosci. 2007. Vol. 8. № 5. P 368-738.

Herrup K., Neve R., Ackerman S.L., CopaniA. Divide and die: cell cycle events as triggers of nerve cell death // J. Neurosci. 2004. Vol. 24. № 42. P 9232-9239.

Isokawa M. Preservation of dendrites with the presence of reorganized mossy fiber collaterals in hippocampal dentate granule cells in patients with temporal lobe epilepsy // Brain Res. 1997. Vol. 744. P 339-343.

Kempermann G. Youth culture in the adult brain // Neuroscience. 2012. Vol. 335. P. 1175-1176.

Kim J.H. Pathology of epilepsy // Exp. Mol. Pathol. 2001. Vol. 70. P. 345-367.

Kim J.H., GuimaraesP.O., ShenM-Y., MasukawaL.M., SpencerD.D. Hippocampal neuronal density in temporal lobe epilepsy with and without gliomas // Acta Neuropathol. 1990. Vol. 80. P. 41-45.

Koeller H.B., Ross M.E., Glickstein S.B. Cyclin D1 in excitatory neurons of the adult brain enhances kainate- induced neurotoxicity // Neurobiol. Dis. 2008. Vol. 31. № 2. P. 230-241.

Kunz W.S. The role of mitochondria in epileptogenesis // Curr. Opin. Neurol. 2002. Vol. 15. № 2. P. 179-184.

Kuruba R., Hattiangady B., Shetty A.K. Hippocampal neurogenesis and neural stem cells in temporal lobe epilepsy // Epilepsy Behav. 2009. Vol. 14. Suppl 1. P. 65-73.

Lawson J.A., Vogrin S., BleaselA.F., CookM.J., Bye A.M. Cerebral and cerebellar volume reduction in children with intractable epilepsy // Epilepsia. 2000. Vol. 41. P. 1456-1462.

Lowenstein D.H. Structural reorganization of hippocampal networks caused by seizure activity // Int. Rev. Neurobiol. 2001. Vol. 45. P 209-236.

Lukoyanov N.V., Sa M.J., Madeira M.D., Paula-Barbosa M.M. Selective loss of hilar neurons and impairment of initial learning in rats after repeated dministration of electroconvulsive shock seizures // Exp. Brain Res. 2004. Vol. 154. P 192-200.

Margerison J.H., Corsellis J.A.N. Epilepsy and the temporal lobes // Brain. 1966. Vol. 89. P 499-530.

Meldrum B.S. First Alfred Meyer Memorial Lecture. Epileptic brain damage: a consequence and a cause of seizures // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1997. Vol. 23. P 185-201.

Meldrum B.S. Do preclinical seizure models preselect certain adverse effects of antiepileptic drugs // Epilepsy Res. 2002. Vol. 50. P. 33-40.

Miller S.P., Li L.M., Cendes F., Tasch E., Andermann F., Dubeau F., Arnold D.L. Medial temporal lobe neuronal damage in temporal and extratemporal lesional epilepsy // Neurology. 2000. Vol. 54. P 1465-1470.

Mitchell R.N., Cotran R.S. Cell injury, death and adaptation // Basic Pathology. Eds. V. Kumar, R.S. Cotran, S.L. Robbins. Toronto: W.B. Saunders Company, 1997. P 3-24.

Nadler J.V., Cuthbertson G.J. Kainic acid neurotoxicity toward hippocampal formation: dependence on specific excitatory pathways // Brain Res. 1980. Vol. 195. P 47-56.

Naegele J.R. Neuroprotective strategies to avert seizure-induced neurodegeneration in epilepsy // Epilepsia. 2007. Vol. 48. Suppl. 2. P 107-117.

Nagy Z., EsiriM.M. Neuronal cyclin expression in the hippocampus in temporal lobe epilepsy // Exp. Neurol. 1998. Vol. 150. № 2. P 240-247.

Nakagawa E., Aimi Y., Yasuhara O., Tooyama I., Shimada M., McGeer P.L., Kimura H. Enhancement of progenitor cell division in the dentate gyrus triggered by initial limbic seizures in rat models of epilepsy // Epilepsia. 2000. Vol. 41. № 1. P 10-18.

Parent J.M., Murphy G.G. Mechanisms and functional significance of aberrant seizure-induced hippocampal neurogenesis // Epilepsia. 2008. Vol. 49. Suppl. 5. P 19-25.

Parent J.M., Yu T.W., Leibowitz R.T. et al. Dentate granule cell neurogenesisis increased by seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus // J. Neurosci. 1997. Vol. 17. № 10. P 3727-3738.

Parent J.M., Janumpalli S., McNamara J.O., Lowenstein D.H. Increased dentate granule cell neurogenesis following amygdala kindling in the adult rat // Neurosci. Lett. 1998. Vol. 247. № 1. P 9-12.

ParentJ.M., Valentin V.V., LowensteinD.H. Prolonged seizures increase proliferating neuroblasts in the adult rat subventricular zone-olfactory bulb pathway // J. Neurosci. 2002. Vol. 22. № 8. P 3174-3188.

Park J.H., Cho H., Kim H., Kim K. Repeated brief epileptic seizures by pentylenetetrazole cause neurodegeneration and promote neurogenesis in discrete brain regions of freely moving adult rats // Neuroscience. 2006. Vol. 140. № 2. P 673-684.

Patel M.N. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and epilepsy // Free Radic. Res. 2002. Vol. 36. № 11. P 1139-1146.

Pavlova T., Stepanichev M., Gulyaeva N. Pentylenetetrazole kindling induces neuronal cyclin B1 expression in rat hippocampus // Neurosci. Lett. 2006a. Vol. 392. № 1-2. P 154-158.

Pavlova T. V., Yakovlev A.A., Stepanichev M.Yu., Gulyaeva N.V Pentylenetetrazol kindling in rats: Is neurodegeneration associated with manifestations of convulsive activity? // Neurosci. Behav Physiol. 2006b. Vol. 36. P 741-748.

Pitkanen A., Nissinen J., Lukasiuk K. et al. Association between the density of mossy fiber sprouting and seizure frequency in experimental and human temporal lobe epilepsy // Epilepsia. 2000. Vol. 41. № 6. P. S24-S29.

Roux P.P., Colicos M.A., Barker PA., Kennedy Т.Е. p75 neurotrophin receptor expression is induced in apop- totic neurons after seizure // J. Neurosci. 1999. Vol. 19. P. 6887-6896.

Scharfman H.E. Epilepsy as an example of neural plasticity // Neuroscientist. 2002. Vol. 8. № 2. P. 154-173.

ScottB.W., Wojtowicz J.M., Burnham W.M. Neurogenesis in the dentate gyrus of the rat following electroconvulsive shock seizures // Exp. Neurol. 2000. Vol.165. № 2. P. 231-236.

Siebzehnrubl F.A., Blumcke I. Neurogenesis in the human hippocampus and its relevance to temporal lobe epilepsies // Epilepsia. 2008. Vol. 49. Suppl. 5. P. 55-65.

Sirven J.I. Classifying seizures and epilepsy: a sunopsis // Semin. Neurol. 2002. Vol. 22. № 3. P. 237-246.

Sloviter R.S. Decreased hippocampal inhibition and a selective loss of interneurons in experimental epilepsy // Science. 1987. Vol. 235. P 73-76.

Sloviter R.S. Permanently altered hippocampal structure, excitability, and inhibition after experimental status epilepticus in the rat: The «dormant basket cell» hypothesis and its possible relevance to temporal lobe epilepsy // Hippocampus. 1991. Vol. 1. P. 41-66.

Sloviter R.S., Dean E., Sollas A.L., Goodman J.H. Apoptosis and necrosis induced in different hippocampal neuron populations by repetitive perforant path stimulation in the rat // J. Comp. Neurol. 1996. Vol. 366. P 516-533.

Sutula T.P., Pitkanen A. More evidence for seizure-induced neuron loss: is hippocampal sclerosis both cause and effect of epilepsy? // Neurology. 2001. Vol. 57. P 169-170.

Sutula T.P., Hagen J., Pitkanen A. Do epileptic seizures damage the brain? // Curr. Opin. Neurol. 2003. Vol. 16. № 2. P 189-195.

Timsit S., Rivera S., Ouaghi P., Guischard F. et al. Increased cyclin D1 in vulnerable neurons in the hippocampus after ischaemia and epilepsy: a modulator of in vivo programmed cell death? // Eur. J. Neurosci. 1999. Vol. 11. № 1. P 263-278.

Vezzani A., Ravizza T., Balosso S., Aronica E. Glia as a source of cytokines: implications for neuronal excitability and survival // Epilepsia. 2008. Vol. 49. Suppl. 2. P 24-32.

Wasterlain C.G., Niquet J., Thompson K.W. et al. Seizure-induced neuronal death in the immature brain // Prog. Brain Res. 2002. Vol. 135. P 335-53.

Wasterlain C.G., Shirasaka Y. Seizures, brain damage and brain development // Brain Dev. 1994. Vol. 16. № 4. P 279-295.

Yang F., Wang J.C., Han J.L., Zhao G., Jiang W. Different effects of mild and severe seizures on hippocampal neurogenesis in adult rats // Hippocampus. 2008. Vol. 18. № 5. P. 460-468.

Zaveri H.P., Duckrow R.B., de Lanerolle N.C., Spencer S.S. Distinguishing subtypes of temporal lobe epilepsy with background hippocampal activity // Epilepsia. 2001. Vol. 42. P. 725-730.