Синдром смешанного антагонистического ответа

Острый период ТБ спинного мозга характеризуется развитием SIRS, инициация которого осуществляется продуктами деградации клеток, тканевыми волокнами, каталитическими и протеолитическими ферментами, факторами системы комплемента, свертывания крови и фибринолиза, MMP, биогенными аминами, компонентами калликреин-кининовой системы, недоокисленными метаболитами, ионами калия, кальция и фосфора, цитокинами макрофагов, содержащимися в травматическом oчаге, включающем поврежденные мягкие ткани шеи, костные структуры позвоночного столба и спинной мозг (Kreymann K.G.

Итогом этого процесса является активация клеток интерстициального пространства (гранулоцитов, лимфоцитов, макрофагов, дендритных клеток и фибробластов), направленная на компенсацию тканевого гомеостаза посредством механизмов иммунного oтвета. Данный механизм начинается с распознавания фрагментов разрушенных клеток, конформационно трансформированных высокомолекулярных соединений

антигенпредставляющими клетками через рецепторы распознавания мoлекулярных паттернов, рецепторы к опсонинам (фибронектин, СРБ, С_3в компонент системы комплемента), Toll-белки макрофагов (Соколов Е.И., 1998; Черешнев В.А. и соавт., 2006; Evans H.L. et al, 2009).

Начальный контакт иммунокомпетентных клеток с эндотелием кровеносных сосудов обеспечивается L-селектинами, которые способствуют снижению скорости движения полиморфноядерных лейкоцитов в системном кровотоке, в том числе в венулах спинного мозга.

Фиксация антигенов к поверхности антигенпредставляющих клеток сопровождается инвагинацией этого участка внутрь клетки с формированием фагосомы и активацией мембранной НАДФН-оксидазы, инициирующей образование активных форм кислорода. Последняя подвергается окислению, превращаясь в НАДФ⁺ с высвобождением электронов, протонирующих супероксидрадикал О₂Н^-, протона Н+ и супероксида О₂^-. Супероксид, соединяясь с протонами под действием супероксиддисмутазы (SOD) трансформируется в перекись и синглетный кислoрод. Они являются источником образования гидроксирадикалов. Перекись с шнами хлора под влиянием миелопероксидазы трансформируются в гипохлорит. Эти процессы приводят к лизису поврежденных и разрушенных в результате некроза и апоптоза клеток, дезинтеграции детрита в зоне первичного повреждения (Congy F. et al., 2011; Faizal P. et al., 2013).

В дальнейшем активированные антигенпредставляющие клетки вместе с комплексом ГКГ-пептид на фрагментах клеточных мебран и детрите перемещаются в регионарные лимфатические узлы, где осуществляется специфическое распознавание участка ГКГ-II конформированных молекул собственных тканей Т-лимфоцитами-хелперами/CD4.

Соединение лиганда с рецептором является инициирующим механизмом пролиферации и дифференцировки лимфoцитов, продуцирующих цитокины. Наличие на эффекторных Т-лимфоцитах значительного числа молекул клеточной адгезии обеспечивает их связывание с лигандами на клетках эндотелия и пенетрацию в травмированные, воспаленные, а также интактные ткани, оказывая вторичное повреждающее воздействие за счет эффектов агглютинации, прямого и антителозависимого цитолиза (Оганесян Л.П. и соавт., 2009; Scibsted S. et al., 2013).

Помимо Т-клеточных и цитотоксических реакций, происходящих при ТБ спинного мозга, существенное значение в развитии SIRS имеют провоспалительные цитокины (TNF_tt, IL 1β, IL 6, PAF, лейкотриены, тромбоксан А₂) и хемокины CXCL1, CXCL3, CXCL8, CCL2, CCL11, которые инициируют высвобождение эйкосаноидов - PAF, Pg, реализующих множество эффектов на органы-мишени. Так, TNF_a участвует в развитии синдрома острого респираторного дистресса (ARDS), коагулопатии, синтезе острофазных белков. IL-^ вызывает нейроэндокринную активацию, депрессию центральной нервной системы и нейтрофилию. IL-6 также повышает синтез острофазных белков (Гаврилин С.В. и соавт., 2007; Коньков А.В. и соавт., 2008; Устьянцева И.М. и соавт., 2008; Конюченко Е.А. и соавт., 2010). Суммарный эффект провоспалительных цитокинов заключается в изменении трансмембранного градиента, приводящего к блокированию транспорта ионов кальция в клетки и стимуляции апоптоза вследствие нарушения сократимости клеток, их ферментативной активности и функций митохондрий (Крюк Ю.Я. и соавт., 2010; Лебедева Е.А., 2012; Конюченко Е.А.

IL-Ιβ, вырабатываемый мононуклеарными фагоцитами под влиянием NF_kb, действует локально, стимулируя продукцию в тканях и эндотелии сосудов TNF _α и IL-6. Эти медиаторы, индуцируя выделение тканевого фактора (TF) из эндотелиальных клеток и моноцитов, повышают сосудистую проницаемость и ведут к внутрисосудистой гиперкоагуляции крови на фоне супрессии фибринолиза вследствие истощения или потребления в результате активации ингибиторов TF, факторов свертывания VIIa, Xа. TF взаимодействует с фактором VIIa, приводя к активации IX и X факторов. Последние осуществляют превращение протромбина в тромбин. Описанные реакции происходят на активированной поверхности эндотелиальных клеток. Тромбин направляет плазменный Фг к образованию фибрина. Таким образом, активация внутрисосудистого свертывания крови наряду с угнетением фибринолиза создает динамический процесс коагулопатии при ТБ спинного мозга (Киричук В.Ф. и соавт., 2005; Gando S. et al., 2008; Вавилова Т.В., 2010; Левин Г.Я. и соавт., 2013; Щуковский В.В. и соавт., 2013).

Патофизиологические механизмы SIRS при ТБ спинного мозга характеризуются прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией и увеличением проницаемости микроциркуляторного русла, повышением агрегации тромбоцитов (PAF, Pg), активацией системы свертывания крови (фактор Виллебранда, PAF, аденозиндифосфат (АДФ), тромбоксан А₂) и ингибированием СРБ, вазодилатацией (NO, простациклин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор (EDHF), экссудацией жидкости, нарушениями кровотока и ишемией органов и тканей (Peng X. et al., 2002; Маслякова Г.Н., 2005; Корякина Л.Б. и соавт., 2005; Frith D. et al., 2012; Godier A. et al., 2013).

Иммунные дисфункции при ТБ спинного мозга являются важной составляющей SIRS и формируются на фоне потери автономности местного очага воспаления; интоксикации продуктами деструкции, медиаторами, эндотоксинами и другими биологически активными соединениями, поступающими из зоны повреждения; нарушений микроциркуляции в органах иммунной системы с последующим развитием дисфункции, гипоксии и метаболических расстройств; продукции клетками иммунной системы противовоспалительных и блокирующих факторов.

Совокупность описанных механизмов приводит к развитию MODS/MOF, которые являются проявлениями избыточного ответа острой фазы. Основными механизмами, формирующими MODS/MOF являются активация моноцитов крови, тканевых и резидентных макрофагов, клеток Купфера IL-1p, синтез положительных глобулинов ответа острой фазы и других белков-адаптогенов, высвобождение провоспалительных цитокинов (TNF_tt , IL-6, 8, 12, 17), хемокина CXCL8, адгезивных молекул L-селектина и Е-селектина, ICAM-1, VCAM-1 и сопряженных с ними механизмов активации и миграции лейкоцитов. Последние вырабатывают цитотоксические ферменты и реактивные метаболиты кислорода, азота, а также осуществляют фагоцитоз, презентацию и процессинг антигенов, активацию лимфоцитов монокинами под влиянием IL-1p, независимую активацию антигеном экспрессии на клетках рецепторов IL-2 и последующую пролиферацию Т-лимфоцитов, активацию В-лимфоцитов под влиянием IL-6, секрецию IL-12 с дополнительной активацией макрофагов, инициацию комплемента (Syre P. et al., 2013; Maurin O. et al., 2013).

Возникновение MODS/MOF при ТБ спинного мозга сопровождается развитием не только медиаторного и микроциркуляторного, но и реперфузионного и инфекционно-септического механизмов (Экстрем А.В. и соавт., 2015).

При восстановлении системного и спинномозгового кровотока на фоне проводимых лечебных мерoприятий развиваются реперфузионные изменения, способствующие ухудшению состояния нервной и других тканей в результате трех патофизиологических парадоксов - кислородного, кальциевого и ионного (Мальцева Л.А.

При реперфузии тканей, поврежденных в результате ишемии, происходит накопление избыточных количеств кислорода (кислородный парадокс). Активация собственных систем окисления ведет к дополнительной активации процессов липопероксидации и вторичному повреждению клеточных мембран и органелл. Пероксидация белков приводит к инактивации различных ферментов, а пероксидация углеводов - к деполимеризации полисахаридов межклеточного матрикса (Мальцева Л.А. и соавт., 2005).

Кальциевый парадокс развивается при проникновении избытка ионов кальция в клетку и способствует альтерации рибосом, нарушению биосинтеза белка и аденозинтрифосфата (АТФ). Накопление ионов кальция приводит к прогрессированию вазоспазма, усилению выработки медиаторов воспаления, нарушению проницаемости клеточных мембран, замыкая многократно повторяющийся патологический каскад (Мальцева Л.А. и соавт., 2005).

При восстановлении кровотока в спинном мозге развивается ионный парадокс, который приводит к повышению осмолярности нервной ткани, накоплению интерстициальной жидкости и прогрессированию восходящего отека спинного мозга (Мальцева Л.А. и соавт., 2005).

Развитие инфекционно-септического механизма MODS/MOF при ТБ спинного мозга характеризуется продукцией медиаторов воспаления TNF_a, IL - 1, 4, 6, 10, нарушениями моторной функции кишечника и застоем содержимого в нем вследствие обусловленного травмой спинного мозга неврологического дефицита. Это создает условия для развития повреждения слизистого барьера кишечника, микробной транслокации, активации ретикуло- эндотелиальной системы (РЭС) и системной эндотоксемии, перераспределению водных секторов (Ferreira A.M. et al., 2011; Экстрем А.В. и соавт., 2015).

Вслед за продукцией цитокинов вырабатываются медиаторы воспаления, характерные для компенсаторного противовоспалительного синдрома (CARS) (хемокин CCL2, IL - 4, 10, 11, 13, антагонист рецептора IL-1Ra, растворимый рецептор sTNFR, TGF_b, Ig G, A, CD8 Т-клеток, CD72 В-клеток). Выработка этих биологически активных веществ происходит параллельно с активацией провоспалительных механизмов и индуцируется системной эндотоксемией. При этом происходит усиление пролиферации моноцитов, продуцирующих IL-Ιβ, 12 и TNF_tt, которое сменяется гипоактивностью мoноцитов. Последние начинают все меньше продуцировать IL-6, TNF_a, CXCL8 в ответ на повторный контакт с антигенами на фоне стимуляции продукции антагониста рецептора IL-1R_a, что ведет к формированию противовоспалительного ответа организма (Кузник Б.И. и соавт., 1989; Конюченко Е.А. и соавт., 2011; Ульянов В.Ю. и соавт., 2012).

При тканевой антигенной активации и последующих повторных контактах с ним посредством рецептора Т-клеток/ко-стимулирующей молекулы происходит избирательное угнетение продукции цитокинов, а именно подавление Th₁ лимфоцитов (IL-2, IFN_y) при сохраненной активности Th2 лимфоцитов (IL-4, 5). По мере миграции клеток воспаления в

травматический очаг спинного мозга возникает рост незрелых форм гранулоцитов, имеющих сниженную выработку лейкотриенов (В₄), прогрессия метаболизма во время фагоцитоза в нейтрофилах, снижение количества клеток, депонирующих катионные белки и подавление способности к хемотаксису лейкоцитов (Фурсов А.А. и соавт., 2008).

Другими иммунологическими механизмами развития CARS при ТБ спинного мозга является стимуляция апоптоза Т-клеток, реагирующих на тканевые антигены, избыточная внутриклеточная продукция IL-4, 10

Т-клетками CD8 (Th₂), снижение экспрессии ГКГ на моноцитах CD14, приводящее к угнетению секреции IL-6 и TNF_tt, усиление прoдукции В-лимфоцитами IgG, а также секреция IgA (Устьянцева И.М., 2006).

Наряду с иммунологическими механизмами, важное значение в саногенезе травматической болезни спинного мозга имеют не иммунологические механизмы, а именно влияния биоантиоксидантов, нивелирующих действие свободных радикалов на макромолекулы. Активация антиоксидантной системы организма характеризуется повышением активности отдельных ферментов (SOD, каталаза, пероксидаза), цитозольных антиоксидантов (церулоплазмин (ЦП), трансферрин, глутатион, никотиновая кислота), а также глутатиона, стероидных гормонов, фосфолипидов, токоферолов, витаминов А, К, каротиноидов, убихинона, защитное действие которых заключается в повышении уровня NO (фактор релаксации) и снижении адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов и лейкоцитов; уменьшении содержания супероксиданион-радикала и предотвращения образования пероксинитрита; катализе антиоксидантных реакций, направленных на предупреждение продукции липо- и гидроперекисей (Белова С.В. и соавт., 2010; Титов В.Н. и соавт., 2010; Ульянов В.Ю. и соавт., 2011).