Психопатологические и нейропсихологические подходы в разработке методов диагностики БА на додементном этапе ее развития

Проспективное исследование родственников 1 степени родства пациентов с БА. Серия исследований, направленных на поиск предвестников развития БА у родственников 1 степени родства больных БА, а также возрастных показателей риска развития болезни, привела к изучению возможных нейропсихологических маркеров БА у родственников пациентов (Jarvik et al., 2005; Small et al., 1997; Small et al., 2000).

При проведении такого рода исследований было установлено, что показатели когнитивных функций могут быть использованы для идентификации лиц среднего возраста, имеющих повышенный риск развития БА задолго до появления у них симптомов деменции. В 22-летнем исследовании обнаружили, что более низкие оценки по тестам вербальной памяти и абстрактного мышления имеют те лица, у которых спустя 10 лет после базисного обследования была диагностирована БА (Elias et al., 2000).

Сходные результаты получены СХ. квасом с сотрудниками (Kawas et al.,

2003) при обследовании группы риска. Авторы установили, что через 15 лет после базисного тестирования БА развивалась в 2 раза чаще у обследованных лиц с более низкими показателями по тестам, оценивающим зрительную память. Другие исследователи (Snowdon et al., 1996) при изучении вербальных функций обнаружили их дефицитарность за 20 лет до начала БА. В другом 20-летнем проспективном исследовании было установлено, что значимо более низкие показатели по шкале

MMSE имели дети пациентов с БА по сравнению с группой контроля (Jarvik et al., 2005).

В работе Л. Бэкмана c соавторами (Backman et al., 2005) при анализе риска развития БА у родственников 1 степени родства в сравнении с группой контроля показана определенная связь ряда низких когнитивных показателей (способность к обучению, кратковременная память, исполнительные и вербальные функции) с последующим развитием деменции в группе родственников, достигших 65-летнего возраста.

Сравнение результатов выполнения теста вербального обучения в когорте из 623 детей, родители которых страдали БА (средний возраст 53 г.), и группы контроля (157 чел.) показало, что у детей пациентов отмечаются достоверно более низкие результаты опосредованного воспроизведения (La Rue et al., 2008).

При изучении 100 семей детей, у которых оба родителя страдали БА, определили увеличение риска развития БА, коррелирующего с их возрастом (Jayadev et al., 2008). В 22,6% случаев в группе детей (297 чел.) БА развилась в возрасте до 60 лет, риск развития БА у детей старше 60 лет составил 31,0%, после 70 лет он вырос до 41,8%.

В более поздних исследованиях большое внимание уделялось роли носительс- тва s4 аллеля АроЕ-гена у родственников пациентов с БА. Л.А. Копплес с соавторами (Cupples et al., 2004) и Х. Паями с коллегами (Payami et al., 1997), в частности, показали, что риск развития БА у родственников 1 степени родства больных БА, имеющих АроЕ4(+)-генотип, является максимальным.

В недавнем 33-месячном исследовании (Caselli et al., 2004) выявились более низкие показатели вербальной памяти (запоминание и воспроизведение) и усвоения практических навыков у 87 родственников 1 степени родства больных БА (средний возраст - 60 лет) - носителей АроЕ4(+)-гена, по сравнению с 93 родс- твенниками-неносителями s4-аллеля.

Сходную закономерность обнаружили Дж.А. Леви с сотрудниками (Levy et al.,

2004) . У родственников пациентов с БА - носителей s4-аллеля, в отличие от неносителей s4-аллеля, установлены более низкие результаты по тестам, оценивающим вербальное запоминание и воспроизведение, внимание, а также рабочую память.

В исследовании M.A. Сагера и др. (Sager et al., 2005) при обследовании 452 родственников больных БА (45% из которых являлись гетеро- или, реже, гомозиготными по s4-аллелю АроЕ-гена) обнаружили у пожилых родственников больных - носителей s4-аллеля, достоверно более низкие результаты оценки зрительно-пространственной функции, а также худшие результаты в выполнении некоторых тестов.

Полученные в предшествующих исследованиях данные определили необходимость направленного поиска специфических маркеров психических нарушений когнитивного и некогнитивного спектра, которые могли бы с высокой вероятностью свидетельствовать о будущем развитии БА у их родственников 1 степени родства.

В 2008-2013 гг. в НЦПЗ РАМН проводился поиск специфических психопатологических и нейропсихологических предикторов прогрессирования когнитивных нарушений, позволяющих оценить прогноз нарастания когнитивного дефицита и/ или развития БА среди родственников 1 степени родства пациентов с БА в рамках проспективного мультидисциплинарного исследования. В когорту проспективного изучения было включено 134 родственника 1 степени родства пациентов с БА в возрасте от 24 до 79 лет (средний возраст - 47,6±12,4 года), в том числе 110 детей и 24 сибса со средним возрастом соответственно: 44,1±9,5 и 63,0±10,8 года (Селезнева и др., 2013).

Использовались следующие инструменты исследования: 1) клиническая карта обследуемого; 2) формализованный инструмент клинической и психопатологической оценки состояния пациента, включающий шкалу MMSE (Mini-Mental State Examination - Мини-тест оценки когнитивных функций) (Folstein еt al., 1975); шкалу Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton, 1959); шкалу Гамильтона для оценки тревоги (Hamilton, 1959); Модифицированную шкалу Хачински (Hachinski, 1978) для дифференциации первично дегенеративных состояний от сосудистых церебральных заболеваний; 3) психодиагностический комплекс, направленный на оценку когнитивной и личностной сферы. В психодиагностический комплекс входили: 1) Экспресс-методика для исследования когнитивной сферы (Корсакова и др., 2009); 2) Тест Мюнстерберга (Райгородский, 2011); 3) 6 субтест теста Векслера; 4) Тест Кеттела; 5) Тест Спилбергера-Ханина (Райгородский, 2011).

Молекулярно-генетическое обследование проводилось в лаборатории молекулярной генетики мозга НЦПЗ РАМН. Геномная ДНК выделялась из лейкоцитов периферической крови с помощью стандартной методики фенол/хлороформной экстракции.

Группа контроля состояла из 22 чел., не имевших среди родственников пациентов с БА (4 м., 18 ж.) в возрасте от 28 лет до 71 года (средний возраст - 42,1±11,3 года). Половина обследованных из группы контроля получила высшее образование, половина - среднее или среднее специальное. Наличие е4-аллеля АроЕ-гена установлено только в двух случаях из 20 (9,1%). По среднему возрасту и распределению по полу обследованных группы родственников и контроля не различались. В группе контроля статистически достоверно (по сравнению с основной группой) преобладало число лиц со средним образованием (р=0,01) и с генотипом АроЕ4(-) (р=0,008).

При анализе ретроспективных анамнестических данных у включенных в исследование родственников больных БА была установлена высокая частота (68,7%) признаков конституциональной когнитивной недостаточности в анамнезе (Селезнева и др., 2012).

Большинство обследованных родственников указывали на имевшие место в школьном возрасте трудности усвоения точных наук (21,6%) и запоминания цифрового материала (25,4%), затруднения в ориентировке в пространстве (23,1%) и усвоении мануальных навыков (27,6%). Еще чаще (31,3%) они отмечали затруднения при запоминании имен и фамилий, реже - трудности запоминания лиц (16,4%), моторную неловкость (12,7%) и «корявость» почерка (7,5%).

При объективном исследовании те или иные когнитивные нарушения были выявлены у 66,2% родственников; чаще всего в виде трудностей концентрации внимания (36,9%) и/или усвоения новой информации (34,4%).

При психопатологическом обследовании у 31,3% родственников диагностировалась депрессивная реакция дезадаптации, более чем у трети обследованных (35,8%) - астенические расстройства (пониженная работоспособность, связанная с переутомлением или стрессогенными факторами, и повышенная утомляемость), а также нарушения сна (14,9%).

У значительной части родственников (68,7%) отмечены различные фобии (чаще всего - альцгеймерофобия).

43,3% родственников высказывали так называемые церебральные жалобы (головные боли, головокружения, чувство тяжести в голове), которые они связывали с последствиями осложненных родов, перенесенных в детстве ЧМТ, менингитом, или с повышенным или пониженным АД, метеозависимостью, переутомлением и др.

Более чем у трети обследованных обнаружены личностные девиации, которые соответствовали акцентуации по возбудимому типу (14,9%), эмоционально-лабильному (9,7%), тревожно-мнительному (9,0%) или истероидному (9%) типам.

В группе контроля частота легких признаков конституциональной когнитивной недостаточности в анамнезе встречалась статистически достоверно реже, чем в группе родственников (р=0,03). В группе контроля в 2,4 раза реже отмечались затруднения усвоения точных наук, в 1,6 раз реже - трудности запоминания имен и фамилий, в 4,3 раза реже - затруднения в усвоении мануальных навыков по сравнению с группой родственников. Различий между группами родственников и контроля по частоте признаков дефицитарности в ориентировке в пространстве и в запоминании цифрового материала и лиц не обнаружено. Такие проявления, как «корявость» почерка и признаки моторной дефицитарности, были обнаружены только среди родственников больных БА.

Среди родственников 1 степени родства также достоверно чаще по сравнению с группой контроля обнаруживались психопатологические расстройства: невротические симптомы и нарушения астенического спектра (утомляемость, пониженная работоспособность, раздражительная слабость), а также депрессивная реакция дезадаптации.

Подтверждением полученных данных служат результаты исследования (Kawas et al., 2003), свидетельствующие о большей частоте у родственников 1 степени родства когнитивного дефицита по сравнению с группой контроля (соответтвенно: 55% и 20%) (Kawas et al., 2003), а также данные о более раннем и более выраженном когнитивном дефиците у родственников больных с ранним началом БА, по сравнению с заболевшими в позднем возрасте или группой контроля (Jarvik et al.,

2005) .

При молекулярно-генетическом обследовании 38,1% обследованных родственников 1 степени родства оказались носителями АроЕ4(+)-генотипа. При этом у детей больных с диагностированным синдромом MCI (4 чел.) генотип АроЕ4(+) встречался в 1,7 раза чаще, чем генотип АроЕ4(-) (различия статистически незначимы).

Ретроспективная оценка частоты разных видов конституциональной когнитивной недостаточности в зависимости от АроЕ-генотипа показала, что в группе родственников в целом трудности запоминания цифрового материала и усвоения мануальных навыков статистически значимо чаще отмечены у лиц, имеющих генотип АроЕ4(+). Трудности усвоения точных наук, запоминания имен и фамилий, трудности ориентировки в пространстве и запоминания лиц, «корявость» почерка и моторная неловкость также несколько чаще встречались у родственников с генотипом АроЕ4(+) (различия статистически незначимы). При этом как у детей, так и у сибсов, имеющих генотип АроЕ4(+), по анамнестическим данным, выявлена большая частота практически всех вышеперечисленных видов конституциональной когнитивной недостаточности (но различия не достигли статистической значимости).

Сравнительный анализ частоты когнитивных и некогнитивных расстройств, выявленных при обследовании детей и сибсов больных БА, выявил ряд различий. Симптомы депрессивного круга определены у 50,0% детей и у 58,3% сибсов. В общей группе и среди детей симптомы депрессии чаще (статистически незначимо) отмечались у лиц с генотипом АроЕ4(+). В группе сибсов частота депрессивных расстройств не зависела от генотипа АроЕ4(+).

Астенические расстройства (пониженная работоспособность, повышенная утомляемость), обусловленные утомлением и стрессом и длящиеся от 1 до 10 лет, в группе детей встречались с частотой 38,3% и не ассоциировались с генотипом АроЕ. В группе сибсов частота лиц с указанными проявлениями в 1,7 раза преобладала при наличии генотипа АроЕ4(+): 33,3% и 20,0% соответственно (различия статистически незначимы).

Готовность к тревожным реакциям выявлена у 45,4% детей и 37,5% сибсов. Ассоциации симптомов тревоги у детей с АроЕ-генотипом не установлено, а в группе сибсов тревожные реакции чаще (незначимо) встречались у лиц с генотипом АроЕ4(+).

Различий в частоте фобий у детей и сибсов (в том числе альцгеймерофобии) не обнаружено (соответственно: у 69,1% детей и у 66,7% сибсов), ассоциации между выявлением фобий и АроЕ4(+)-генотипом также не было установлено. «Церебральные» жалобы (головные боли, головокружения, тяжесть в голове) высказывали 40,0% детей и 54,2% сибсов. Ассоциации «церебральных» жалоб с генотипом АроЕ4 также не было установлено.

Результаты нейропсихологического и психодиагностического исследования родственников 1 степени родства больных БА показали, что при выполнении теста Мюнстерберга (произвольное внимание) по двум параметрам («количество найденных слов» и «количество пропущенных слов») у них наблюдались более низкие результаты по сравнению с группой контроля, значимые различия получены по параметру «количество пропущенных слов» (р=0,05). По результатам выполнения Субтеста 6 из теста Векслера у родственников обнаружен значимо (р=0,05) меньший объем воспроизведения цифр в обратном порядке по сравнению с контролем.

По «Опроснику Реактивной и Личностной тревожности» получены значимо (р=0,02) более высокие показатели уровня реактивной тревожности у родственников 1 степени родства больных БА. Сравнение результатов выполнения «Экспресс-методики для исследования мнестико-интеллектуальной сферы» показало, что значимо более низкие результаты по общему баллу и 7 субтестам показали родственники по сравнению с контрольной группой (различия достигали уровня значимости (р=0,05) по параметрам зрительной и слухо-речевой памяти).

Применение «Экспресс-методики для исследования мнестико-интеллектуальной сферы» у родственников-носителей АроЕ4(+)- и АроЕ4(-)-генотипов показало, что из 12 по 9 субтестам и общему баллу у родственников с АроЕ4(+)-генотипом наблюдались более низкие результаты, чем у родственников-носителей АроЕ4(-) -генотипа. Значимые различия (р=0,05) наблюдались при выполнении серийного вычитания (100-7) и рисунка трех геометрических фигур по инструкции (конструктивная деятельность). Также более низкие результаты показали родственники с АроЕ4(+) при заучивании 10 слов (произвольная слухо-речевая память), однако эти различия не достигали уровня значимости.

Анализ выполнения экспресс-методики детьми и сибсами больных БА обнаружил неоднородность полученных результатов. У сибсов обнаружено наличие значимых различий (р=0,05) в зависимости от генотипа по 3-му субтесту (рисунок трех геометрических фигур по инструкции) и по 8-му субтесту (заучивание 10 слов): у сибсов с АроЕ4(-)-генотипом результаты оказались значимо хуже, хотя по общему баллу различия не достигали уровня значимости. У детей с АроЕ4(- )-генотипом наблюдались достоверно худшие результаты (р=0,05) только по 8-му субтесту (заучивание 10 слов).

Субтест 6 из теста Векслера (воспроизведение цифровых рядов в прямом и обратном порядке) использовался для оценки кратковременной вербальной памяти. Результаты показали, что по всем параметрам (общий балл, объем воспроизведения в прямом и обратном порядке) у родственников с АроЕ4(-)-генотипом оценки были выше, чем у родственников с АроЕ4(+)-генотипом. При этом по общему баллу и объему воспроизведения в обратном порядке различия достигали уровня значимости (р=0,02).

Сравнение результатов у сибсов в зависимости от генотипа показало, что у сиб- сов с АроЕ4(+)-генотипом обнаружены достоверно худшие результаты по общему баллу и объему воспроизведения в обратном порядке. Аналогичное сравнение в группе детей показало достоверно худшие результаты (р=0,05) у детей с АроЕ4(+) -генотипом только по объему воспроизведения в обратном порядке.

Результаты выполнения теста Мюнстерберга (произвольное внимание) по параметру «количество найденных слов» оказались выше у родственников с АроЕ4(-)- генотипом, но эти различия не достигали уровня достоверности. По параметру «количество пропущенных слов» результаты были достоверно (р=0,05) хуже у родственников с АроЕ4(+)-генотипом. Эти данные указывают на снижение показателей произвольного внимания и контроля у родственников-носителей АроЕ4(+)-геноти- па. Сопоставление результатов выполнения этого теста у детей и сибсов больных в зависимости от их генотипа показало, что по параметру «количество пропущенных слов» достоверно худшие результаты (р=0,02) наблюдались как у детей, так и сиб- сов с АроЕ4(+)-генотипом. Аналогичная зависимость обнаружена у детей больных БА.

Таким образом, по результатам нейропсихологического и психодиагностического исследования у родственников 1 степени родства больных БА по сравнению с группой контроля установлены достоверно худшие параметры произвольного внимания и контроля, объема кратковременной слухо-речевой и зрительной памяти и достоверно более высокий уровень реактивной тревожности.

У группы родственников АроЕ4(+)-генотип достоверно коррелировал с худшими параметрами конструктивной деятельности, объема кратковременной слухо-речевой памяти, произвольного внимания и контроля.

Между детьми и сибсами-носителями АРОЕ4(+)-генотипа наблюдались достоверные различия по двум показателям: у детей - более высокие показатели реактивной тревожности, у сибсов - худшие параметры конструктивной деятельности.

По данным катамнестической оценки, группы фенотипически здоровых родственников 1 степени родства спустя 4 года после первичного их обследования в 2,9% случаев была диагностирована БА, а в 10,4% - синдром MCI. При этом в группе детей БА развивалась в 3 раза чаще, чем у сибсов (различия статистически значимы, р=0,04). У сибсов в 1,3 раза чаще (по сравнению с группой детей) развивался синдром MCI (различия статистически значимы, р=0,005). При наличии генотипа АроЕ4(+) у родственников 1 степени родства синдром MCI развивался достоверно чаще (р=0,004), тогда как БА значимо чаще развивалась у родственни- ков-носителей генотипа АроЕ4(-) (р=0,02).

По оценке нейропсихологических данных у всех обследованных родственников 1 степени родства, у которых через 4 года развивалась БА или синдром MCI, при первичном обследовании были установлены более низкие показатели произвольного внимания, объема непосредственного запоминания в слухо-речевой модальности, отсроченного воспроизведения, дефицитарность динамического прак- сиса, снижение уровня выполнения заданий на конструктивный праксис, хотя по сравнению с родственниками, у которых за этот период не наблюдалось нарастания когнитивного дефицита, первичная оценка когнитивного функционирования (по шкале MMSE) у тех и других соответствовала норме (28-29 баллов). В анамнезе родственников с прогрессированием когнитивного дефицита отмечались признаки конституциональной недостаточности когнитивных функций в виде трудностей усвоения точных предметов в школе и запоминания цифровой информации, имен, фамилий и лиц или в сфере пространственной ориентировки, в усвоении мануальных навыков.

Таким образом, исходя из установленных данных, можно предполагать, что возможными предикторами развития деменции, обусловленной БА, или синдрома MCI в ближайшие 4 года могут быть указанные выше дефицитарные показатели когнитивной деятельности. В отношении этих лиц, относящихся к группе высокого риска по БА, должны проводиться программы коррекционно-реабилитационных мероприятий, направленных на профилактику прогрессирования когнитивного дефицита.

3.