Патологические иммунные реакции в ткани мозга

Гистологические и иммуноцитохимические исследования очагов демиелиниза- ции (бляшек) у больных РС идентифицировали основные клеточные и молекулярные элементы, характеризующие эти очаги, в то же время выявив гетерогенность состава бляшек у разных больных.

При комплексном исследовании бляшек с активной демиелинизаций, полученных при биопсии или аутопсии мозга больных РС, выявлено четыре различных типа (паттерна) патологического процесса. Для бляшек типа !характерна фокальная демиелинизация, ассоциированная с инфильтрацией Т-лимфоцитами и макрофагами. В бляшках типа II дополнительно к Т-лимфоцитам и макрофагам обнаружено отложение иммуноглобулинов и активация системы комплемента в местах активного разрушения миелина, т.е. существенное значение имеют гуморальные аутоиммунные реакции. Оба типа характеризуются значительной ремиелинизаци- ей. В двух других типах (III и IV) более выражено повреждение олигодендроци- тов. Тип III, в отличие от всех других типов, характеризуется практически полной потерей миелин-ассоциированного гликопротеина (МАГ); в этих бляшках выявлены олигодендроциты с типичными признаками апоптоза, ремиелинизация здесь минимальна, в то же время, есть признаки воспалительного процесса. В бляшках редкого типа IV наблюдается гибель олигодендроцитов неапоптотическим путем с минимальными воспалительными изменениями.

Разнообразие клеточных и молекулярных элементов, обнаруженных в бляшках больных РС, и выявление четырех уникальных типов очагов демиелинизации свидетельствуют о том, что в повреждении ткани мозга при РС могут участвовать различные патологические процессы. Однако присутствие воспалительного инфильтрата во всех типах бляшек (или в непосредственной близости от них) предполагает участие элементов иммунной системы в общих процессах повреждения миелина

Попадая в ЦНС, Т-хелперы дополнительно активируются аутоантигенами. Т- клеточный ответ в ЦНС развивается на многие белки миелиновой оболочки, на стресс-белки, возникающие в ответ на развитие воспалительной реакции, и на другие вещества. Активированные ТЫ (и Th17) клетки вырабатывают также большое количество провоспалительных цитокинов, что повышает уровень экспрессии антигенов HLA классов I и II и молекул адгезии на поверхности астроцитов, олигодендроцитов и микрооглии и эндотелии сосудов мозга. Это, в свою очередь, облегчает дальнейшую миграцию иммунных клеток в паренхиму мозга, вызывая локальное воспаление и отек. Некоторые цитокины могут напрямую повреждать миелиновую оболочку: так, ФНО может оказывать прямое повреждающее действие на олигодендроциты, способствуя тем самым фагоцитозу макрофагами участков миелиновой оболочки (Antel, 2001). Кроме того, ФНО активирует микроглию и макрофаги, что, в свою очередь, приводит к усилению фагоцитирующих свойств этих клеток и к продукции цитотоксических веществ, таких как окислительные радикалы, NO, протеазы и др. (Kreutzberg, 1996).

В формировании очагов демиелинизации могут принимать активнейшее участие не только CD4+ Т-клетки, но и другие клетки иммунной системы.

В последние годы установлена существенная роль гуморального иммунитета в развитии РС (см. ниже). Большое значение в развитии как клеточного, так и гуморального иммунопатологических процессов при РС имеет феномен «распространения эпитопов (epitope spreading)», состоящий в расширении репертуара антигенов ЦНС и их эпитопов, к которым сенсибилизированы клетки, по мере хронизации процесса (Miller et al., 2007).

В последние десятилетия было показано, что ключевую роль в запуске и регуляции Т-клеточного (и, опосредованно, B-клеточного) иммунного ответа играют дендритные клетки (ДК) (Steinman, Nussenzweig, 2002; McMenamin et al., 2003; Weiner, 2008; O’Brien et al., 2008). Предполагается, что функцию поддержания толерантности выполняют незрелые ДК, а срыв аутотолерантности происходит при длительном представлении аутоантигенов зрелыми ДК (Steinman, Nussenzweig, 2002; Ludewig et al., 2001). Повышенное количество зрелых ДК, «нагруженных» антигенами миелина, может приводить к активации миелин-реактивных Т-клеток и, таким образом, к обострению РС с высвобождением новых антигенов. В дальнейшем эти процессы могут замыкаться в порочный круг, способствующий самоподдержанию аутоиммунного воспаления. Данные последних лет дают основание считать, что нарушения в созревании и активации ДК лежат в основе перехода в прогрессирующую стадию заболевания (Weiner, 2008). Некоторыми авторами рассматривается другой механизм хронизации аутоиммунного воспаления при РС - нарушение процесса элиминации (апоптоза) проникших в ткань мозга Т-клеток (Semra et al., 2002; Hebb et al., 2008).

4.4.