ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПО ОТНОШЕНИЮ К ИНСУЛИНУ

Резистентность по отношению к инсулину характеризует отсутствие нормальной реакции снижения концентрации глюкозы в крови в ответ на рост содержания в ней инсулина. Выделяют три уровня резистентности по отношению к инсулину:

♦ пререцепторный,

♦ рецепторный,

♦ пострецепторный.

Резистентность по отношению к инсулину на пререцепторном уровне обуславливают:

♦ патологические изменения гормона,

♦ взаимодействие инсулина в качестве носителя аутоантигенов с ау­тоантителами,

♦ выброс клетками поджелудочной железы в кровь проинсулина вме­сто инсулина,

♦ блокада нормального взаимодействия гормона со своим рецептором на поверхности клеток.

При хронической почечной недостаточности и уремическом синдроме через действие механизма неспецифического антагонизма расстраивается взаимодействие нормального инсулина со своим нормальным рецепто­ром. Одновременно патологически низкое содержание ионизированного кальция во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови как элемент уремического синдрома увеличивает выброс в кровь проинсули­на, который не обладает свойствами главного анаболического гормона, вместо инсулина. Таков патогенез пререцепторной резистентности по от­ношению к инсулину у больных с уремическим синдромом.

Пререцепторная резистентность по отношению к инсулину составля­ет ведущее звено патогенеза сахарного диабета, который возникает од­новременно с проявлениями повышенной секреции андрогенов (опухоли яичников и их поликистоз, а также гипертекоз, то есть диффузная ги­перплазия текоцитов граафова фолликула) после полового созревания у девочек. Данный синдром получил название гиперандрогенной рези­стентности по отношению к инсулину. У больных с гиперандроген­ной резистентностью по отношению к инсулину гормон инактивируется вследствие связывания с его эпитопами паратопов аутоантител.

У части больных пререцепторная резистентность по отношению к ин­сулину представляет собой моногенную болезнь, при которой патогенная мутация, закрепившаяся в ряду поколений, обуславливает врожденный патогенный дефект строения молекулы инсулина.

Резистентность по отношению к инсулину на рецепторном уровне может быть следствием:

♦ низкого уровня связывания гормона со своими рецепторами из-за врожденных аномалий инсулиновых рецепторов (ряд редких моно- генных заболеваний),

♦ низкой экспрессии инсулиновых рецепторов на поверхности соот­ветствующих клеток (во многом детерминируемое генотипом пато­логическое состояние систем регуляции обмена веществ),

♦ аутоиммунного поражения рецепторов.

Инсулиновый рецептор представляет собой мембранный гетеродимер, состоящий из альфа- и бета-цепей, который после соединения с инсули­ном приобретает активность тирозинкиназы. Врожденный дефицит инсу­линовых рецепторов может быть результатом патогенных мутаций:

♦ изменения последовательности пар нуклеотидов дезоксирибонук­леиновой кислоты, приводящего к потере рецептором домена тиро­зинкиназы;

♦ точечной мутации как причины отсутствия в рецепторе локуса свя­зывания аденозинтрифосфата и др.

У больных с синдромом гиперандрогенного инсулинрезистентного черного акантоза аутоиммунное поражение инсулиновых рецепторов - это ведущее звено патогенеза сахарного диабета, действие которого у части пациенток с данным синдромом не приводит к явному сахарному диабету. Синдром выявляют у 5 % женщин с гирсутизмом, то есть из­лишним оволосением тела. При данном синдроме нередкими являются кистозное перерождение яичников, а также патологически высокие кон­центрации в крови тестостерона и андростендиона наряду с черным акан- тозом. Черный акантоз (acanthosis nigricans) - дерматоз в виде бархати­стых бородавчатых разрастаний и гиперпигментации кожи, подмышеч­ных впадин, шеи, анальной области, паха.

Инсулин - это полипептидный гормон, составляющие который ами­нокислотные цепи, связаны между собой дисульфидной связью. Инсулин как главный анаболический гормон и антагонист катаболических гормо­нов стимулирует экспрессию генов глицеральдегид-3-фосфат дегидроге­назы, глюкокиназы, альфа-амилазы и тормозит экспрессию гена ключево­го фермента глюконеогенеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы.

При неинсулинзависимом сахарном диабете пострецепторная рези­стентность по отношению к инсулину может быть ведущим звеном пато­генеза. При этом аномалия реакции генома клеток на системном уровне по отношению к инсулину в основном складывается из нарушений синте­за гликогена в миоцитах скелетных мышц, то есть главного механизма аккумуляции избытка глюкозы в организме как у больных сахарным диа­бетом, так и в физиологических условиях. Предположительно свою роль в снижении реакции усиления образования гликогена в миоцитах скелетных мышц в ответ на действие инсулина может играть извращение его действия на белковые фосфатазы первого типа, активность которых в клетке во мно­гом определяет уровень образования в ней гликогена. Инсулин активирует данные белковые фосфатазы через фосфорилирование (дефосфорилирова- ние) определенных сериновых аминокислотных остатков.

Нарушенная толерантность по отношению к глюкозе - это пато­логическое состояние, при котором концентрация глюкозы в сыворотке крови выше, чем у здоровых людей, но ниже, чем у больных сахарным диабетом.

При выявлении сахарного диабета нередко определяющее значение имеет тест толерантности (переносимости) глюкозы. Исходным момен­том теста является определение концентрации глюкозы в сыворотке кро­ви через два часа после приема пищи или приема стандартной дозы глю­козы (75 г). О патологически низкой толерантности глюкозы свидетельст­вует концентрация глюкозы в сыворотке крови через два часа после приема пищи (стандартной дозы глюкозы) не меньшая, чем 140 мг/дл.

трацию глюкозы в сыворотке крови после приема пищи, чем определять ее в пробе крови, взятой у больных утром, до завтрака. Дело в том, что по мере развития у больных явного сахарного диабета способность концен­трации глюкозы в сыворотке крови возвращаться в нормальные пределы через два часа после приема пищи теряется быстрее, чем возникает ги­пергликемия утром и натощак.

После соблюдения больным в течение трех дней нормальной дие­ты, при которой больной потребляет с пищей минимум 150 мг углево­дов в день, пациент принимает внутрь 75 г глюкозы. Для выполнения теста (табл. 27.2) исследуется концентрация глюкозы в крови до прие­ма стандартной дозы глюкозы, а затем через 30, 60, 90 и 120 мин после приема.