Патогенез.

Разнообразные по клиническим проявлениям аллергические реакции имеют общие патогенетические механизмы. Различают три стадии аллергических реакций: иммунную, биохимическую (патохимическую) и патофизиологическую, или стадию функциональных и структурных нарушений.

Иммунная стадия аллергических реакций.

Иммунная стадия начинается при первой встрече организма с аллергеном и заканчивается взаимодействием антитела с антигеном. В этот период происходит сенсибилизация организма, т. е. повышение чувствительности и приобретение способности реагировать на повторное введение антигена аллергической реакцией. Первое введение

аллергена называется сенсибилизирующим, повторное же, которое непосредственно вызывает проявление аллергии, разрешающим.

Сенсибилизация бывает активной и пассивной. Активная сенсибилизация развивается при иммунизации антигеном, когда в ответ включается собственная иммунная система.

Механизмы активной сенсибилизации следующие:

1. Распознавание антигена, кооперация макрофагов с T- и В-лимфоцитами, выработка плазматическими клетками гуморальных антител (иммуноглобулинов) или образование сенсибилизированных лимфоцитов (Т-эффекторов) и размножение лимфоцитов всех популяций.

2. Распределение антител (IgE, IgG) в организме и фиксация их на клетках-мишенях, которые сами антител не вырабатывают, в частности, на тканевых базофилах (тучных клетках), базофильных гранулоцитах, моноцитах, эозинофилах, а также на тромбоцитах, или взаимодействие иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) либо Т-эффекторов с антигенами, если к моменту развития сенсибилизации они еще присутствуют в организме.

На 7 - 14-й день после введения аллергена в сенсибилизирующей дозе организм приобретает к нему повышенную чувствительность.

Пассивная сенсибилизация осуществляется в неиммунизированном организме при введении ему сыворотки крови, содержащей антитела, или клеточной взвеси с сенсибилизированными лимфоцитами, полученными от активно сенсибилизированного данным антигеном донора.

На характер аллергической реакции влияют следующие особенности иммуноглобулинов (рис. 7.2).

1. Способность связывать комплемент, которая максимально выражена у IgM и умеренно у IgG.

2. Способность проникать в ткани, ограниченная у крупномолекулярных IgM, умеренно выраженная у IgG и сильно выраженная у IgE и IgD.

3. Способность сорбироваться на клетках тканей, сильно выраженная у IgE и свойственная некоторым субклассам IgG.

4. Способность преципитировать - наиболее выраженная у IgM и IgG IgE обычно представляют собою непреципитирующие антитела. Однако реакция преципитации, агглютинации и флоккуляции зависят не только от класса иммуноглобулинов, но и от свойств антигена. Поэтому с некоторыми антигенами даже IgA могут давать реакцию преципитации.

5. Проникновение в секреты и слизь. Основным секреторным типом антител являются IgA. Однако в секреты и слизь могут транспортироваться также и IgG и даже IgM.

6. Способность проникать через плаценту, которая играет важную роль, с одной стороны, в индукции иммунитета у плода, а с другой - в возникновении иммунного конфликта между матерью и плодом и развитии аллергии у плода и новорожденного. Такой способностью у человека обладают преимущественно IgG.

Кумбс и Джелл (1968) выделили следующие типы аллергических реакций:

1. Тип I - реагиновый (анафилактический). Антитела сорбированы на клетке, а антигены поступают извне. Комплексы антиген-антитело образуются на клетках, несущих антитела. В патогенезе реакций существенным является взаимодействие антигена с IgE и IgG, (реагинами), сорбированными на тканевых базофилах, и последующая дегрануляция этих клеток (рис. 7.3). Система комплемента при этом не активируется.

К этому типу реакций относят анафилаксию общую и местную. Общая анафилаксия бывает при анафилактическом шоке. Местная анафилаксия подразделяется на.

2. Тип П - реакции цитолиза, или цитотоксические реакции. Антиген является компонентом клетки или сорбирован на ней, а антитело поступает в ткани. Аллергическая реакция начинается в результате прямого повреждающего действия антител на клетки; активации комплемента; активации субпопуляции В-киллеров; активации фагоцитоза. Активирующим фактором является комплекс антиген-антитело. К цитотоксическим аллергическим реакциям относится действие больших доз антиретикулярной цитотоксической сыворотки Богомольца (АЦС).

3. Тип Ш - реакции типа феномена Артюса или иммунных комплексов. Ни антиген, ни антитело при этом не являются компонентами клеток, и образование комплекса антиген- антитело происходит в крови и межклеточной жидкости. Роль преципитируюгцих антител выполняют IgM и IgG. Микропреципитаты сосредоточиваются вокруг сосудов и в сосудистой стенке. Это приводит к нарушению микроциркуляции и вторичному поражению ткани, вплоть до некроза. IgM, IgG - IgG, активируют комплемент, а посредством него - выработку других активных веществ, хемотаксис и фагоцитоз. Образуется лейкоцитарный инфильтрат - замедленный компонент феномена Артюса.

4. Тип IV - реакции замедленной гиперчувствительности (ГЗТ). Главная особенность реакций замедленного типа состоит в том, что с антигеном взаимодействуют Т-лимфоциты. Реакция замедленной гиперчувствительности не менее специфична по отношению к антигену, чем реакция с иммуноглобулинами, благодаря наличию у Т-лимфоцитов рецепторов, способных специфически взаимодействовать с антигеном. Этими рецепторами являются, вероятно, IgM, укороченные и встроенные в мембрану Т-лимфоцита, и антигены гистосовместимости (см. ниже). Однако в ткани, где происходит эта реакция, среди множества клеток, разрушающих антиген и ткань, обнаруживается только несколько процентов Т-лимфоцитов, способных специфически реагировать с антигеном. Данный факт стал понятен после открытия лимфокинов - особых веществ, выделяемых Т-лимфоцитами.

5. Тип V - стимулирующие аллергические реакции. В результате действия антител на клетки, несущие антиген, происходит стимуляция функции этих клеток. Механизм стимуляции объясняется тем, что выработанные антитела могут специфически реагировать с рецепторами клетки, предназначенными для активирующих гормонов или медиаторов. К стимулирующему типу аллергических реакций относится аутоиммунный механизм базедовой болезни, приводящий к гиперфункции щитовидной железы.

В зависимости от времени появления реакции после контакта с аллергеном различают также аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность немедленного типа - ГНТ) иаллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа - ГЗТ) по классификации, предложенной R. A. Cooke (1930). В первом случае реакция развивается в течение 15-20 мин, во втором - через 1-2 сут. Эта классификация существует и в настоящее время, однако она не отображает всего многообразия проявлений аллергий в том числе патогенетических особенностей, лежащих в основе классификации Джелла и Кумбса.

Особенности иммунной стадии реакций замедленного (клеточного) типа.

Т-лимфоциты распознают антигенные детерминанты с высокой степенью специфичности с помощью рецепторов, в состав которых входит антиген главного комплекса гистосовместимости МНС (от англ, major Histocompatibility complex).

Гены, кодирующие антигены МНС, располагаются у человека в 6-й хромосоме, имеется их 4 аллеля, каждый из генов встречается в генофонде во множестве (десятки) вариантов. Антигены MHC являются веществами, встроенными в мембраны клеток, в том числе, в мембраны лейкоцитов, поэтому их обозначают HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D (от англ. HumanLeucocytes Antigen - антиген лейкоцитов человека).

По участию в иммунных реакциях лимфоцитов вещества главного комплекса гисто совместимости MHC разделили на две группы: к группе Ш относятся HLA-A, HTA-В.

Патохимическая стадия аллергических реакций I- Штипа.

Сущность биохимической стадии заключается в образовании или активации биологически активных веществ (БАВ), которое начинается уже с момента соединения антигена с антителом (рис. 7.4).

При этом происходят следующие процессы.

1. Активация системы комплемента (кроме I типа). Активный комплемент обладает ферментной активностью, способностью разрушать мембраны микроорганизмов и тканевых клеток (см. выше), вызывая при этом освобождение новых БАВ, способностью активировать фагоцитоз, протеолитические ферменты крови, фактор Хагемана, де грануляцию тканевых базофилов.

Часть фракций комплемента СЗа и С5а не включаются в общий комплекс, а действуют как самостоятельные биологически активные вещества, которые вызывают: дегрануляцию

базофилов крови и тканевых базофилов; у нейтрофилов - хемотаксис, адгезию к эндотелиоцитам сосудов, образование и освобождение лейкотриенов; у макрофагов - хемотаксис, секрецию гликолитических и протеолитических ферментов, продукцию интерлейкина 1; у лимфоцитов - различное селективное действие на разные субпопуляции лимфоцитов, модулируют рециркуляцию, пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов, обработку лимфоцитами антигенов. Компоненты СЗа и С5а являются анафилотоксином, существование которого как медиатора анафилаксии предполагали ранее. СЗа и С5а вызывают увеличение проницаемости сосудов и сокращение гладкой мускулатуры.

2. Активация фактора Хагемана - XII фактора свертывания крови. Активированный фактор Хагемана в свою очередь активирует свертывающую систему крови, систему комплемента и протеолитические ферменты крови.

3. Активация протеолитических ферментов крови - трипсиногена, профибринолизина, калликреиногена. Биологическая активность этих ферментов проявляется в расщеплении белков на полипептиды, во взаимоактивации друг друга, в активации фактора Хагемана, системы комплемента, тканевых базофилов, в способности повреждать клетки тканей, разрушать с помощью фибринолизина фибрин.

Калликреин, являясь ведущим звеном в кининовой системе крови, отщепляет от глобулина крови - кининогена - полипептиды, которые называются кининами. К ним относятся брадикинин - нонапептид (Н2 - Apr - Про - Про - Гли - Фе - Сер - Про - Фе - Apr - СООН) и каллидин - декапептид, который под действием трипсина превращается в брадикинин.

Брадикинин вызывает повышение проницаемости сосудов, снижение тонуса и их расширение, спазм неисчерченной мышечной ткани некоторых органов, является медиатором боли. Каллидин менее активен, чем брадикинин.

4. Выделение в ткань из окончаний чувствительных нервов полипептида Р, являющегося одним из самых сильных медиаторов воспаления.

Полипептид P резко увеличивает проницаемость сосудов, активирует другие системы БАВ: вызывает дегрануляцию тканевых базофилов, активирует кининовую систему др.

5. Активация и освобождение протеолитических ферментов тканей - катепсинов и тканевой гиалуронидазы.

6. Дегрануляция тканевых базофилов, на которых сорбированы IgE, IgG, происходит при присоединении к иммуноглобулинам антигена. При этом выделяются две группы биологически активных веществ: 1. синтезируемые заранее (преформированные), связанные с гранулами - гистамин, гепарин, серотонин, фактор хемотаксиса эозинофилов, высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов, воспалительный фактор анафилаксии, различные ферменты (протеазы, кислые гидролазы и др.); 2. образуемые в процессе дегрануляции из компонентов мембраны - лейкотриены: С4 и D4 - медленно реагирующая субстанция MPC-А, лейкотриен В4, известный также как фактор хемотаксиса эозинофилов; про стаглан дины, разнообразные по действию - активирующие и ингибирующие; фактор активации тромбоцитов (образующиеся при активации калликреин- кининовой системы - каллидин, брадикинин). Гистамин через рецепторы Hl и серотонин, подобно брадикинину, повышают проницаемость сосудов, вызывают сокращение бронхиальной мышцы, кишок, матки; боль, зуд, жжение, шок и некроз, действуют на другие нервные рецепторы. В то же время действие гистамина на рецепторы типа Н2 вызывает противоположный эффект. Гепарин препятствует свертыванию крови, тормозит выработку антител, хемотаксис.

Медленно реагирующая субстанция А вызывает постепенное, но длительное сокращение бронхиальной мышцы, что имеет важное значение в патогенезе бронхиальной астмы. Освобождение гистамина и серотонина происходит при распаде тромбоцитов и базофильных гранулоцитов.

Липидные биологически активные вещества и перекисное окисление липидов.

Известны 2 группы липидных БАВ, участвующих в аллергии:

• производные фосфолипидов. К ним относятся производные 1-алкил-2- ацетилфосфатидилхолина, в частности фактор активации тромбоцитов;

• продукты перекиснош окисления производных арахидоновой кислоты -

эйкозатетраеновой кислоты - эйкозаноиды. Перекисное окисление арахидоновой кислоты может идти двумя путями: липооксигеназным - под действием ферментов липооксигеназ образуются лейкотриены, сюда входят две группы: 1 - лейкотриены В; 2 -

сульфолейкотриены, обозначаемые как лейкотриены С, D, Е. Сульфолейкотриены образуются при переносе цистеиновой сульфогруппы от глутатиона. Спазм бронхиол при бронхиальной астме вызывает медленно реагирующая субстанция А (МРС-А), которая является лейкотриеном D4. Второй путь окисления арахидоновой кислоты - циклооксигеназный - под действием ферментов циклооксигеназ образуются простагландины и тромбоксаны. Простагландины являются эндопероксидами, это ПГГ2, ПГН2, ПГФ2, ПГЕ2, ЕТД2. Из тромбоксанов известен ТхА2.

Эйкозаноиды обладают разнообразным биологическим действием: ЕТФ2вызывает снижение тонуса сосудов, спазм неисчерченной мышечной ткани матки, бронхов, лизис тканевых базофилов и др. В то же время EtT способствует накоплению цАМФ в клетках, тем самым вызывая расслабление бронхиальной мышцы снижение выделения из тканевых базофилов биологически активных веществ.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) вызывает бронхоспазм и в то же время расширяет сосуды с падением артериального давления, снижает коронарный кровоток.

7. Накопление продуктов разрушения клеток крови и тканей.

8. Распад лейкоцитов и освобождение лизосомальных факторов (см. раздел ХП - "Воспаление"); изменение активности холинэстеразы и увеличение освобождения ацетилхолина; изменение содержания электролитов. Наблюдается повышение концентрации ионов калия и кальция, что приводит к изменению возбудимости тканей.

Рис. 7.4. Образование биологически активных соединений при аллергических реакциях.

Все системы БАВ связаны между собою прежде всего механизмами взаимоактивации, но имеются и тормозные пути.

При развитии аллергических реакций могут приобретать особое значение отдельные системы БАВ:

1. заболевания, зависимые от тканевых базофилов: анафилаксия, бронхиальная астма, крапивница;

2. зависимые от комплемента: васкулиты, пневмониты;

3. реакции цитотоксического типа, при которых особое значение имеет прямое повреждающее действие антител с активацией комплемента: васкулиты, пурпура (мелкие кровоизлияния), аутоиммунная гемолитическая анемия и др.