IY-2.2. НАРУШЕНИЯ МЕДИАТОРНОЙ СИСТЕМЫ МОЗГА

В ряду каскадных явлений, ведущих к развитию нейродегенеративных расстройств, важное место принадлежит процессам, связанным с пониженной перфузией церебральных сосудов. Концепция «критического порога церебральной гипоперфузии» (de la Torre, Stefano, 2000) рассматривает недостаточность мозгового кровообращения (возрастной или органической природы) в качестве исходного фактора патогенеза БА.

В ряду этих негативных явлений несомненной является связь между продукцией NO различными типами васкулярных и нейрональных клеток и развитием деменции Альцгеймеровского типа (Law et al, 2001). Наряду с выполнением важной функции по регуляции микроциркуляторного гомеостаза, NO, включаясь в цепь негативных процессов, стимулирует образование свободных радикалов, индуцирующих, в свою очередь, процессы нейродегенерации и апоптоза. Установлено, что сниженная активность эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) сопряжена с увеличенным уровнем проапоптического фактора р53 в эндотелиальных и мышечных клетках, что может быть причиной ассоциированной с БА васкулярной дегенерации (de la Monte et al, 2000).

Интратекальный уровень нитратов, определяемый у пациентов с БА, тесно коррелировал с показателями интеллектуального дефицита. Авторы (Tarkowski et al, 2000) связывают эти данные с продукцией провоспалительных цитокинов (TNF-alpha), индуцирующих активность NO- синтазы (iNOS).

Экспериментальные исследования на трансгенных мышах (генетическая модель БА) подтвердили повышенную уязвимость фибрилл неокортикальных нейронов к бета-амилоидной токсичности, сопряженной с экспрессией нейрональной NO-синтазы (nNOS). Однако экспрессии iNOS в мозге трансгенных мышей отмечено не было (Hartlage-Rubsamen et al, 2001). Роль астроцитов в связи с функцией NO и нейродегенеративными изменениями в мозге иследована на АРР(23) трансгенной модели БА; установлена увеличенная активность изоформ eNOS и iNOS, которая является вторичной к амилоидной патологии и не вовлечена в первичную цепь событий развития БА (Luth et al, 2001). На клиническом материале подтверждено значение экспрессии третьей изоформы (nNOS) в реактивных астроцитах при апоптическом повреждении клеток гиппокампа, энторинальной коры мозга в патогенезе БА (Simic et al, 2000).

“Холинергическая гипотеза” БА включает представление, что когнитивные и ЭЭГ показатели, характерные для этого заболевания, акцентируют развитие атрофии в базальных холинергических нейронах переднего мозга, иннервирующих неокортекс, гиппокамп и другие отделы мозга. Однако формирование холинергического дефицита, по-видимому, оказывается

вторичным по отношению к другим компонентам патогенеза БА, о которых речь шла выше (Dringenberg, 2000). Два элемента холинергической регуляции оказываются ключевыми в этом рассмотрении: изменение активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и экспрессия никотиновых рецепторов в «заинтересованных» клетках мозга. Установлено, что, помимо снижения ферментативной активности, ведущей к дефициту медиатора, АХЭ образует стабильный комплекс с сенильными бляшками, локализуясь на их периферии; этот комплекс резко увеличивает нейротоксичность амилоида (Talesa, 2001). Холинергический дефицит служит причиной пониженной экспрессии никотиновых рецепторов, опосредующих функцию ацетилхолина. Новым подходом в изучении БА послужило использование аллостерических модуляторов никотиновых рецепторов, обладающих нейропротективной активностью.

Исследование реаптейка допамина в постмортальном материале пациентов с БА выявило значительное уменьшение связывания радиолигандного маркера в putamen и caudate nucleus. В контрольном материале обнаружено увеличение связывающей потенции клеток стриатума, прогрессирующей с возрастом (Kemppainen et al, 2001).

По современным представлениям нарушение допаминовой нейротрансмиссии в базальных ганглиях оказывается основным механизмом селективного поражения структур мозга, обусловленного ВИЧ-инфекцией. Клинические характеристики вызываемой иммунодефицитом нейропатологии относятся, в первую очередь, к субкортикальной деменции (см. обзоры Berger et al, 2000; Nath et al, 2000; Koutsilieri et al, 2001). На модели иммунодефицита, воспроизводимой на обезьянах, было выявлено нарушение функции допамина; введение селегилина (selegiline), агента с допаминер-гической активностью, восстанавливало медиаторную недостаточность.

Для другого медиатора – глутамата установлены вариации уровня глутамат+глутамин в ответ на влияние внешних стандартов (креатин, фосфокреатин, миоинозитол). На основании

сравнения данных гистохимического анализа, выявившего снижение глутаматного индекса при БА, и сопоставления протоколов Mini-Mental State Examination сделано заключение о том, что этот показатель может служить биологическим маркером в ранней клинической диагностике заболевания (Antuono et al, 2001). Приведенные данные дополняет информация, полученная при изучении спинно-мозговой жидкости пациентов с ВИЧ-обусловленной деменцией, с деменцией Альцгеймеровского типа и другими неврологическими расстройствами. Установлено увеличение содержания глутамата в спинномозговых пробах, что, по мнению авторов, свидетельствует о патогенетической роли медиатора при ВИЧ-деменциии. Этот вывод подкрепляется положительным применением антагонистов глутаматных рецепторов у таких больных (Ferrarese et al, 2001).

Изменения уровня белка-транспортера медиатора серотонина были исследованы у пациентов БА и болезни Дауна. Транспортер серотонина (ТС) представляет собой пресинаптический белок, специализирующийся на удалении серотонина из синаптической щели. Блотт-анализ установил существенное увеличение ТС в материале фронтального кортекса пациентов болезни Дауна, но не при БА. Дополнительный тест с использованием нейронального маркера – специфической энолазы также подтвердил этот вывод. В мозжечке таких изменений ТС и маркера энолазы обнаружено не было (Gulesserian et al, 2000). Аналогичные исследования были проведены с белком, регулирующим рилизинг гистамина в клетках мозга. Гистамин широко представлен в нейрональной ткани и ряд исследований свидетельствует о том, что его дефицит существенно влияет на снижение когнитивных показателей при БА.

Различия уровня медиаторов при патологии Дауна и БА были установлены для еще одного медиатора – ГАМК. В постмортальном материале височной и затылочной коры, таламусе, хвостатом ядре и мозжечке обнаружено значительно большее снижение уровня ГАМК при БА; по мнению авторов эти данные конкретизируют нейрохимический механизм различного генеза когнитивных и некогнитивных (поведенческих) черт при болезни Дауна и БА (Seidl et al, 2001).

Более подробная информация о роли серотонина в проявлении поведенческих и психологических симптомов деменции приведена в обзоре Lanctot et al (2001). Утверждается тесная функциональная связь серотонинергической системы мозга с системами других классических медиаторов (холинергической, ГАМК, допаминерги-ческой и др.), которая обеспечивает сбалансированную регуляцию высших ментальных функций. Серьезное нарушение в каком-либо звене непременно сказывается на активности других систем и, соответственно, реализации невропатологических процессов. Обзор по значению гистамина при нарушениях функций мозга опубликован Fernandez-Novoa, Cacabelos (2001).