Нарушения функций мозга за пределами нигростриатной системы

По данным патологоанатомического исследования, наряду с ДА-ергическими нейронами нигростриатной системы нейродегенерации подвержены и другие нейроны в ряде других отделов мозга. К ним, например, относятся нейроны мезолим- бической системы среднего мозга.

Наблюдаемые на аутопсийном материале патологические изменения мозга хорошо воспроизводятся при моделировании БП с помощью МФТП. Так, наряду с дегенерацией нигростриатных ДА-ергических нейронов обнаружена дегенерация норадренергических нейронов голубого пятна, серотонинергических нейронов ядра шва, холинергических нейронов базального ядра Мейнерта (Namura et al., 1987; Friedman, Mitilineou, 1990; Perez-Otano et al., 1991). Более того, на этих моделях удается воспроизвести метаболические изменения в тубероинфундибулярной ДА-ергической системе больных при БП.

При исследовании ДА-ергических нейронов ТИС на модели доклинической стадии БП не было обнаружено ни морфологических (количество ТГ-иммуноре- активных тел и терминалей аксонов), ни биохимических (содержание ДА и его метаболитов, норадреналина) изменений (табл. 6) (Дегтярева и др., 2012).

Таблица 6

Состояние тубероинфундибулярной дофаминергической системы при моделировании доклинической и ранней клинической стадий болезни

Паркинсона

БП, болезнь Паркинсона; МФТП, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин; ОП, оптическая плотность; СТР, стриатум; ТГ, тирозингидроксилаза; ЧС, черная субстанция.

Достоверные различия между контрольной и опытной группой (100%): - Нет различий, 4 уменьшение, T увеличение по сравнению с контролем. p < 0.05.

нейронов. Однако при этом в ТИС было отмечено снижение уровня ДА на 50%, а в стриатуме еще в большей степени - на 75% (Дегтярева и др., 2012; Ugrumov et al., 2011). Такие метаболические изменения в нейронах ТИС могут быть результатом уменьшении активности ТГ как скорость-лимитирующего фермента ДА, что и было доказано экспериментально.

Разную чувствительность нейронов ТИС и нигростриатной системы к действию МФТП долгое время объясняли низким содержанием ДАТ на мембране (Lin et al., 1993; Lookingland, Moore, 2004). Однако последние исследования показали, что, несмотря на это, содержание МФП+ в нейронах ТИС выше, чем в нейронах ниг- ростриатной системы через 4 часа после однократного введения МФТП (20 мг/кг) (Benskey et al., 2012, 2013). Авторы исследования предполагают, что МФП+ в нейроны проникает с помощью органического транспортера катионов 3-го типа, который обладает высокой аффинностью к МФП+ (Cui et al., 2009; Gasser et al., 2009). Это предположение основано на том, что введение GBR-12909 - ингибитора обратного захвата ДА с помощью ДАТ, до введения МФТП не предотвращает изменений в уровне этого нейротрансмиттера в ТИС, которые возникают после введения только МФТП. При предварительном введении GBR-12909 также полностью сохраняются терминали аксонов ДА-ергических нейронов в стриатуме (Benskey et al., 2012, 2013).

Однако вопрос о значительной резистентности ДА-ергических нейронов ТИС по сравнению с нейронами нигростриатной системы остается открытым. М. Бенскей с соавторами провели исследование функциональной активности терми- налей ДА-ергических аксонов ТИС и нигростриатной системы спустя 4, 8 и 24 часа после однократного введения МФТП. Содержание ДА в срединном возвышении, куда проецируются аксоны нейронов ТИС, снижено до 70% через 4 часа, но уже к 8 часам происходит увеличение нейротрансмиттера до 60% и продолжает увеличиваться к 24 часам. В стриатуме же снижение уровня ДА происходит на протяжении 8 часов без дальнейших изменений. Увеличение ДА в ТИС не связано с увеличением содержания ТГ, но может быть связано с повышением ее активности, что согласуется с нашими данными. Более того, было показано, что в ДА-ергических нейронах ТИС к 8 часам происходит увеличение содержания паркина и убиквитин С-терминальной гидролазы - белов, мутации в генах которых приводят к развитию БП. В нигростриатной системе содержание этих белков не только не увеличивается, но даже в значительной степени снижается (Benskey et al., 2012, 2013). Таким образом, устойчивость ТИС к токсическому эффекту МФТП у животных и при БП у больных может быть связана с активацией компенсаторных механизмов, таких как увеличение активности убиквитин-зависимой системы протеолиза, которые, вероятно, теряют свою активность в нигростриатной системе. Дальнейшее исследование различий в ответ на токсический эффект МФТП этих двух систем позволит найти новые потенциальные мишени для нейропротекции ДА-ергических нейронов нигростриатной системы.

7.2.