ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ IGF,s ПОЛИПЕПТИДОВ

Инсулиноподобный ростовой фактор-I. Известен также как Соматомедин С; синтезируется в печени и секретируется под влиянием гипофизарного гормона роста. Экспрессия IGF-I в других органах зависит от вида ткани и стимулирующего стимула; синтез IGF- I в репродуктивной системе регулируется гонадотропином и стероидами, в костной ткани – паратироидным гормоном и половыми стероидами.

IGF-I присутствует в качестве основной формы в мозге и экспрессируется в нервной ткани в период развития, присутствуя в наивысших концентрациях в зрительном тракте, таламусе и мозжечке. Рецептор IGF-I присутствует в высоких концентрациях во всех отделах развивающейся нервной.

Инсулиноподобный ростовой фактор-II. Сходен по спектру активности с первым фактором, однако в наибольшей степени роль IGF-II представлена как стимулятора роста и развития фетальных тканей. В этот период IGF-II проявляет наибольшую аффинность в отношении рецептора IGF-IIR. В постнатальный период экспрессия IGF-II снижается до минимального уровня и большинство его эффектов реализуется через IGF-IR. Фактор также продуцируется рядом опухолей.

IGF-связывающие пептиды. Биологическая активность IGFs модулируется семейством IGF-связывающих пептидов (IGFBps), включающих, по крайней мере, десять представителей. В кровотоке, в цереброспинальной и других жидкостях IGFs в соединении с IGFBps пребывают в резервной преактивной форме. IGFBp(1-6) связываются с IGF-I и IGF-II с более высокой аффинностью, чем IGFBp(7-10). В первой группе - преимущественно белки с МВ 23-31 кДа. Наибольшее содержание IGFBp(1) установлено в амниотической жидкости, а IGFBp(2) – в цереброспинальной и семенной.

Экспрессия IGFBp(5) в мозге, выявляемая преимущественно в коре, имеет отношение к становлению структуры нейронов.

В общей форме значение IGF-связывающих пептидов состоит: в пролонгировании периода жизни IGFs в циркуляции, лимитировании лиганд-рецепторного взаимодействия, определении тканевой или клеточной специфичности эффектов IGFs; установлено влияние связывающих белков на рост клеток независимо от активности самих IGFs.

Новая информация о биологических и медицинских аспектах IGFs.

· IGF-I исполняет роль аутокринного или паракринного агента пролиферации нейрональных и глиальных прогениторных клеток и облегчает их дифференцировку и переживание. Эксперименты показывают, что в период развития IGF-I защищает моторные

нейроны от клеточной гибели в условиях повреждения и способствует регенерации аксонов. У взрослых животных инъекции IGF-I промотируют спроутинг нервных окончаний и увеличивают размеры нейромускулярных контактов. Эти данные указывают на возможное применение IGF-I в терапии неврологических заболеваний, включая латеральный амиотрофический склероз и периферические невропатии (Landreth et al. 1999).

· IGF-I рассматривается как полипептидный гормон, потенциальный нейропротектор в терапии инсульта и других форм нейрональных расстройств (см. обзор Guan et al. 2003). Относительно крупные размеры молекулы делают затруднительным прямое использование фактора в клинике; апробируются формы интраназального введения IGF-I (Liu et al. 2001) или N- концевого Gly-Pro-Glu фрагмента (Smith, 2003). Использование микросфер в качестве контейнеров IGF-I в 30 раз увеличивало терапевтическую эффективность в сравнении с подкожной аппликацией. У мутантных мышей с дегенерацией клеток Пуркинье 2-х недельное введение IGF-I-содержащих микросфер значительно снижало проявления атаксии, мышечной недостаточности и улучшало моторную координацию (Carrascosa et al. 2004). Речь идет, таким образом, о поиске новых форм использования IGF-I в терапии хронических нейродегенеративных заболеваний.

· В экспериментах in vitro и in vivo выявлено протективное действие IGF-I и IGF-II при кислородно-глюкозной депривации культуры клеток гиппокампа и при окклюзии средней мозговой артерии крыс. Наиболее эффективным в снижении размеров кортикального ишемического инфаркта оказалось icv введение новых препаратов, лигандных ингибиторов IGFBps (Mackay et al. 2003). Позитивное действие IGF-I, вводимого крысам в разные сроки, было продемонстрировано на модели колотой травмы мозга; снижение числа Hsp70 и TUNNEL– позитивных клеток в перитравматической области сопровождалось существенным улучшением моторной активности и общего состояния животных (Kazanis et al. 2003).

· Системное введение IGF-I крысам с модельным диабетом показало, что молекула, проходя через гематоэнцефалический барьер, приводит к существенному улучшению поведенческих и когнитивных реакций в тесте Морриса. Эти показатели обучения и памяти могли быть существенно ухудшены интрацистернальным введением антител к IGF-I. Таким образом, получены доказательства роли IGF-I в регуляции когнитивных функций у взрослых животных (Lupien et al. 2003).

· Мышечная изоформа IGF-I (mIGF-I) оказывается стимулятором регенерационных процессов, мобилизуя клетки костного мозга к местам повреждения и усиливая активность местных репаративных механизмов (Musaro et al. 2004).

· Функции IGF-I в развивающемся мозге сопряжены с некоторыми гормонами. Стимулируемый IGF-I нейрогенез в зубчатой извилине опосредуется эстрадиолом; антагонист эстрогеновых рецепторов ICI 182,780 блокировал функцию IGF-I в отношении нейрогенеза у взрослых крыс (Perez-Martin et al. 2003). Циркадная секреция гонадолиберина нейронами гипоталамуса совпадает с экспрессией рецепторов IGF-IR в преоптической зоне переднего гипоталамуса и в мезобазальном отделе, что свидетельствует об участии инсулиноподобных ростовых факторов в центральной регуляции репродуктивной функции (Daftary, Gore, 2004).

· Установлены изменения синтеза и секреции IGFs при действии алкоголя; в эксперименте алкоголь снижал уровень IGF-I в сыворотке крови, печени и почках, но способствовал увеличению содержания IGF-II в крови и в почках.

· Имеются данные о протективном действии IGF-I при апоптозе клеток нейробластомы (van Golen et al. 2001). На культуре гранул мозжечка выявлен ингибирующий эффект IGF-I в отношении активации р38 и c-Jun, промотирующих апоптоз; действие IGF-I было значительно большим, чем такой же антиапоптический эффект BDNF (Yamagishi et al. 2003).

· Установлена корреляция между концентрацией IGF-I в пупочной вене и массой тела, массой жира и содержанием минеральных продуктов в неонатальный период, что оказывается существенным для оценки изменений IGF-I в процессе здоровой беременности (Javaid et al. 2004). Изменения уровня IGFs и IGFBp(3) у пациентов, длительно подверженных процедуре гемодиализа, могут служить маркером нарушений костного метаболизма, связанных с кальций-фосфатными продуктами обмена (Fiedler et al. 2004).

6.