Экспериментальный сахарный диабет.

Основные сведения об этиологии и патогенезе сахарного диабета стали известны благодаря опытам на животных. Первая экспериментальная модель его была получена Мериншм и Минковским (1889) путем удаления у собак всей или большей части (9/10) поджелудочной железы.

Эта форма экспериментального диабета характеризовалась всеми признаками, наблюдающимися у человека, но протекала более тяжело; всегда осложнялась высокой кетонемией, жировой инфильтрацией печени, развитием диабетической комы. В результате удаления всей поджелудочной железы организм страдал не только от инсулиновой недостаточности, но и от дефицита пищеварительных ферментов.

Широкое распространение получила модель аллоксановош диабета, возникающего при введении животным аллоксана. Это вещество избирательно повреждает |3-клетки панкреатических островков, в связи с чем развивается инсулиновая недостаточность различной тяжести. Другим химическим веществом, вызывающим сахарный диабет, является дитизон, связывающий цинк, участвующий в депонировании и секреции инсулина. Повреждает панкреатические островки антибиотик стрептозотоцин. Сахарный диабет у животных может быть получен с помощью антител к инсулину. Такой диабет возникает как при активной, так и пассивной иммунизации.

Экспериментальный диабет развивается также при введении контринсулярных гормонов. Так, после длительного введения гормонов передней доли гипофиза (соматотропина, кортикотропина), как отмечено выше, может развиваться гипофизарный диабет. Введением гликокортикоидов можно добиться развития стероидного диабета.

Спонтанный диабет встречается у китайских хомячков, мышей линии ККА, OB, АВ, мышей "колючих", новозеландских.

Все формы экспериментального диабета отчетливо показывают, что в основе развития этого заболевания лежит абсолютная или относительная инсулиновая недостаточность.

Этиология.

Причиной сахарного диабета является инсулиновая недостаточность.

Инсулиновая недостаточность может быть связана с генетическими либо приобретенными факторами.

Панкреатическая инсулиновая недостаточность возникает в результате нарушений на любой стадии образования и секреции инсулина (рис. 14.4). Причиной инсулиновой недостаточности может быть повреждение глюкорецепторной системы, когда прекращается выброс инсулина в кровь в ответ на раздражение глюкозой мембраны ?-клеток. Инсулиновая недостаточность может быть результатом нарушения механизма поступления кальция в клетку, что затрудняет передачу информации с рецептора в клетку; повреждения аденилатциклазной системы (аллоксан угнетает циклический 3,5-АМФ), гликолиза. К таким же последствиям приводят врожденные и приобретенные поломки в соответствующей части генетического аппарата; дефицит необходимых для синтеза инсулина аминокислот, особенно лейцина и аргинина; нарушения перехода проинсулина в инсулин и секреции инсулина ?- гранулами ?-клеток. Нарушение целости панкреатических островков при различных деструктивных процессах, обусловленных опухолями, кистами, травмами, цирротическими и воспалительными процессами в поджелудочной железе, склеротическом повреждении сосудов также вызывает недостаточность инсулина. Подобную же роль может играть инфекционное поражение островков при скарлатине, коклюше, эпидемическом паротите, гриппе, ангине, роже, сифилисе, туберкулезе. Повреждение островков может явиться результатом иммунной реакции на инсулин либо ?-клетки. Цитотоксичностью по отношению к р-клеткам обладают родентициды, стрептозотоцин, нитрозамины, некоторые лекарственные препараты, диуретики, пероральные контрацептивы, ?-адренэргетики, кортикотропин. Причиной инсулиновой недостаточности может быть употребление пищевых веществ, содержащих цианиды (корни маниока, сорго, ямс).

Рис. 14.4. Причины нарушения образо* вания и секреции инсулина в р*клстке:

1 — цитолемма; 2 —- гликоредептор наружной пластинки; 3 — трансдуктор; 4 — аденплатциклаза внутренней пластинки;

ЭпР— эндоплазматический ретикулум; черные прямоугольники — локализация возможных повреждений.

Внепанкреатическая или относительная инсулиновая недостаточность возникает в тех случаях, когда появляются факторы, угнетающие действие инсулина или ускоряющие его катаболизм. К ним можно отнести повышенную продукцию контринсулярных гормонов. При сахарном диабете секреция глюкашна продолжается, несмотря на высокую гликемию, что можно объяснить дефектами глюкозорецепторов ?-клеток.

К инактивации инсулина могут привести повышенная активность инсулиназы, хронические воспалительные процессы, сопровождающиеся поступлением в кровь протеолитических ферментов, избыток в крови неэстерифицированных жирных кислот, антитела. Антитела образуются к экзогенному и эндогенному инсулину в ответ на структурные изменения инсулина, обусловленные генетическими нарушениями синтеза белков, соматической мутацией бета-клеток.

Нарушение структуры инсулина может быть причиной, снижающей его физиологическую активность.

К внепанкреатической инсулиновой недостаточности могут привести отсутствие ферментов, освобождающих инсулин от связи с сывороточными белками, антагонисты инсулина, например синальбумин. Предполагают, что синальбумин является В-цепью инсулина, он взаимодействует с рецепторами инсулина на клеточной мембране, приводя к относительной недостаточности гормона.

Наконец, в ряде случаев заболевание обусловлено состоянием инсулиновых рецепторов.

Снижение физической активности, избыточное питание и последующее ожирение также могут вызвать резистентность к инсулину. В одних случаях при ожирении снижается количество рецепторов инсулина на клетках-мишенях, в других возникают пострецепторные изменения, например, вследствие снижения транспорта глюкозы или затруднения ее внутриклеточного метаболизма.

На рис. 14.5 представлены основные возможные причины панкреатической и внепанкреатической недостаточности инсулина.

РиеЛ4.5. Основные причины панкреатической и внепанкреатической недостаточности

инсулина:

Л — поджелудочная железа; 2 — глюкагон;

3 — инсулин; 4 — гликорецептор; 5 — глюкоза;

6 — печень; 7 — инсулиназа; 8 — синальбумин;

9 — антитела; 10 — жировые ингибиторы; 11 — протеин аз а; 12 — гипофиз, гормоны передней дали; 13 — надпочечные железы; 14 — клетка;

15 — рецептор инсулина.

Развитие диабета может быть связано с наследственной неполноценностью панкреатических островков, которая проявляется при воздействии таких провоцирующих факторов, как инфекция, интоксикация, физические и психические травмы, избыточное потребление с пищей жиров и углеводов.

Наследоваться могут генетические дефекты, касающиеся строения мембран ?-клеток, их энергетики, различных этапов синтеза инсулина с образованием аномального процесса выделения инсулина, содержания инсулиновых антагонистов, структуры рецепторов инсулина и др. Наследственная форма диабета встречается у мышей, причем в одних случаях он наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в других - по доминантному В гомозиготе

ген детален.

Роль генетических факторов в этиологии диабета подтверждается наличием семейного диабета, когда заболеваемость сахарным диабетом регистрируется у нескольких членов одной семьи, иногда в 3 - 4 поколениях; высокой конкордантностью у монозиштных близнецов (в 4 раза выше, чем у дизиштных).

Классификация.

Сахарный диабет в зависимости от причин и степени инсулиновой недостаточности может быть первичным и вторичным (симптоматическим).

В первичном сахарном диабете, по предложению экспертов ВОЗ (1980, 1987), выделен инсулинзависимый (диабет I типа) и инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет П типа). Другие типы диабета являются вторичными и связаны с определенными заболеваниями, например, акромегалией, болезнью Иценко-Кушинга, болезнями поджелудочной железы, действием лекарственных, химических средств, генетическими синдромами и др. Отдельные классы представляет диабет, связанный с недостаточностью питания, и диабет беременных.

Наибольшее распространение имеет первичный диабет. В его происхождении наряду с генетическими факторами определенную роль играют иммунные механизмы и внешне средовые влияния, однако соотношение между ними при диабете I и II типа различно.

Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) характеризуется инсулинопенией, т. е. абсолютной инсулиновой недостаточностью, существенными метаболическими нарушениями с тенденцией к кетоацидозу. Развивается эта форма диабета в юношеском возрасте, генетическая предрасположенность сочетается с определенными антигенами системы HT А Чаще всего среди европейской популяции встречается HLA-B8-DR3 и Bl5- DR4. Имеются также факты, указывающие на аутоиммунное происхождение диабета этого типа: сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями (инсулинит, тиреоидит), наличие антител к инсулину, ?-клеткам.

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) характеризуется минимальными метаболическими нарушениями. В его основе лежит относительная инсулиновая недостаточность, провоцируемая перееданием, ожирением, уменьшением числа рецепторов к инсулину Антитела к (3-клеткам и инсулину отсутствуют Диабет проявляется после 40 лет и, несмотря на отсутствие генетических маркеров в виде лейкоцитарных антигенов, имеет более выраженную наследственную обусловленность. Конкордантность у монозиштных близнецов достигает 90 - 100%, в то время как при диабете I типа - только до 50%.

Патогенез.

Инсулиновая недостаточность при сахарном диабете сопровождается нарушением всех видов обмена, прежде всего углеводного, проявлением чего являются гипергликемия и гликозурия.

Одним из основных патогенетических механизмов нарушений углеводного обмена при сахарном диабете является замедление скорости гексокиназной реакции, обусловленное снижением проницаемости клеточных мембран и, следовательно, транспорта глюкозы в клетки, а также, возможно, понижением активности гексокиназы в клетках, в частности печени, свободно проницаемых для глюкозы. Это в свою очередь приводит к замедлению образования глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф), а затем и использования этого первого метаболита обмена глюкозы на всех путях превращения его в клетке - синтез гликогена, пентозофосфатный цикл и гликолиз. В печени дефицит Г-6-Ф компенсируется образованием его в процессе гликонеогенеза. Повышение активности фосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы печени способствует усилению глюкозообразования и понижению образования гликогена в ней.

При сахарном диабете отмечается активация гликонеогенеза, которая объясняется относительным преобладанием гликокортикоидов, индуцирующих синтез необходимых для этого ферментов.

Таким образом, замедление скорости гексокиназной реакции, усиление гликонеогенеза и повышение активности глюкозо-6-фосфатазы являются главными причинами диабетической гипергликемии.

С. Г. Генес считает, что гипергликемия при сахарном диабете имеет компенсаторный характер, поскольку при высоком уровне глюкозы в крови потребление ее тканями улучшается. В то же время гипергликемия имеет и отрицательное значение, являясь одним из патогенетических факторов диабетических ангиопатий. Ангиопатии возникают у большинства больных сахарным диабетом с длительным течением и неполной компенсацией инсулиновой недостаточности. Они проявляются в виде склероза, облитерации и других поражений кровеносных сосудов. Ведущими факторами в генезе этих осложнений являются генетическая предрасположенность, гиперпродукция контринсулярных гормонов и метаболические сдвиги, в частности гипергликемия и гиперхолестеринемия. Гипергликемия сопровождается повышением концентрации глико- и мукопротеидов, которые легко выпадают в соединительной ткани, способствуя образованию гиалина и поражению сосудистой стенки. Предполагают, что в этом процессе принимают участие аутоиммунные механизмы.

Гипергликемия и нарушение процессов фосфорилирования и де фосфорилирования глюкозы в канальцах нефрона приводят к гликозурии. Повышение осмотического давления мочи способствует полиурии, которая в свою очередь вызывает обезвоживание организма и, как следствие его, усиленную жажду (полидипсия).

Нарушение жирового обмена при инсулиновой недостаточности характеризуется снижением образования жира из углеводов и ре синтеза триглицеридов из жирных кислот в жировой ткани. Усиление липолиза и выход жирных кислот из жировой ткани связаны с относительным усилением липолитического эффекта соматотропина. Усиливается также окисление жирных кислот в тканях. Жирные кислоты в увеличенном количестве поступают в печень, которая сохраняет способность к синтезу триглицеридов, что и создает предпосылку к ожирению печени. Однако ожирение может не наступить, если в поджелудочной железе не нарушено образование липокаина (см. ниже - "Нарушения жирового обмена").

При сахарном диабете происходит усиленное образование в печени и накопление в организме кетоновых тел. Объясняется это явление тем, что образовавшийся в большом количестве при расщеплении жирных кислот ацетил-СоА не может полностью превратиться в цитрат и сгореть в цикле Кребса, поскольку метаболическая мощность последнего при диабете ограничена и включение в него активной уксусной кислоты нарушено. Кроме того, при этом замедлен ре синтез жирных кислот из ацетил-СоА в печени, жировой и других тканях в результате дефицита НАДФН2, возникшем в связи со снижением скорости пентозофосфатного цикла. Снижена также активность ферментов, синтезирующих жирные кислоты через малонил-СоА. Поэтому неиспользуемый в синтезе жирных кислот и невовлекаемый в цикл Кребса ацетил-СоА является источником усиленного кетогенеза и синтеза холестерина. Имеются данные и об участии в этом процессе глюкашна, который стимулирует фермент карнитинацетилтрансферазу, ускоряющую окисление жирных кислот с образованием кетоновых тел.

Нарушение белкового обмена при сахарном диабете проявляется не только угнетением анаболических процессов, но и усилением катаболизма белков с использованием дезаминированных аминокислот для образования углеводов (гликонеогенез). Замедление синтеза белка и ускорение гликонеогенеза способствуют развитию отрицательного азотистого баланса. В связи с нарушением белкового обмена угнетаются пластические процессы, заживление ран, выработка антител.

Нарушение гормональной регуляции, сопровождающей сахарный диабет, может отражаться на течении беременности, приводит к патологии плаценты, самопроизвольным абортам. В связи с нарушением проницаемости плаценты для гормонов, развитием гипоксии возникают эмбриопатии, приводящие к выраженным порокам развития.

Грозным осложнением сахарного диабета являетсядиабетическая кома - результат интоксикации организма кетоновыми телами. Кому, основными проявлениями которой являются потеря сознания, патологическое дыхание типа Куссмауля, снижение артериального давления, называют гиперкетонемической или гипергликемической. В последние годы у больных сахарным диабетом наблюдается кома, развивающаяся при отсутствии кетоновых телец, но при очень высокой гипергликемии (до 50 ммоль/л и более) и значительном повышении в крови содержания натрия, мочевины и хлора. Все это ведет к гиперосмии и дегидратации. Кома получила название гиперосмолярной. Отсутствие кетоацидоза объясняется сохранением остаточной секреции инсулина, достаточной для нормализации углеводного и водно-электролитного обмена.