Плацебо-эффект

B настоящее время золотым стандартом в проведении клинических испытаний является использование двойных слепых плацебо - контролируемых исследований с двумя группами участников. Пациенты одной из групп получают активное лечение, пациенты другой - плацебо.

Экспериментальные данные, подтверждающие роль эндогенных опиоидов в возникновении эффекта плацебо-анальгезии, были получены в ходе исследований холецистокинина и его антагониста проглумида, описанных выше. Поскольку проглумид способен усиливать эффект плацебо-анальгезии через активацию опиоидной системы (Benedetti F., Amanzio, M. & Maggi G., 1995; Benedetti F., 1996), ученые сделали вывод, что эффект плацебо-анальгезии, возможно, зависит от баланса между содержанием эндогенных опиоидов и холецистокинина в организме.

Вдругом исследовании с участием пациентов, страдающих хронической болью, было показано, что у тех из них, то был восприимчив к плацебо-терапии, концентрация эндорфинов в цереброспинальной жидкости была выше, чем у пациентов, которые нечувствительны к этой терапии (Lipman J. J. et al., 1990).

Также было показано, что активированные плацебо-эндогенные опиоиды способны вызывать и типичные для всех опиоидов побочные эффекты, например, угнетение дыхания (Benedetti F., et al., 1998; Benedetti F., Amanzio M., Baldi S., Casadio С. & Maggi G., 1999). Так, после приема больными в послеоперационном периоде анальгетических доз бупренорфина, побочным эффектом которого является умеренное снижение вентиляции легких, назначение плацебо вызывало такой же эффект угнетения дыхания. Этот эффект полностью блокировался с помощью налоксона (Benedetti F., Amanzio M., Baldi S.,

Casadio С. & Maggi G., 1999). B другом исследовании было показано, что назначение плацебо сопровождается урежением сердцебиения и снижением β-адренергических влияний - эффект, который также устранялся с помощью налоксона (Pollo A., Rainero I., Vighetti S. & Benedetti F., 2003).

B последние годы были сделаны попытки идентифицировать различные нейрохимические системы, участвующие в возникновении эффекта плацебо-анальгезии.

До настоящего времени в большинстве исследований, изучающих плацебо-анальгезию, для достижения этого эффекта применяли вербальное убеждение. Было доказано, что вербально индуцированное ожидание уменьшения боли играет ключевую роль при возникновении плацебо-эффекта. Назначение плацебо с одновременным убеждением, что данный препарат является болеутоляющим, может уменьшить боль через активацию как опиоидных, так и неопиоидных механизмов. Какой из этих двух механизмов будет задействован, зависит от того, каким образом был вызван эффект плацебо-анальгезии (Amanzio M. & Benedetti F., 1999). Так, в эксперименте с манжетной пробой было показано, что если плацебо- ответ достигался посредством сильных ожиданий, то этот эффект реализовывался через активацию опиоидных механизмов. Если же ожидание в этом процессе играло меньшую роль, то плацебо-ответ был опосредован неопиоидными механизмами (В подтверждение этому в первом случае эффект плацебо блокировался налоксоном (Levine J. D., Gordon N. С. & Fields H. L., 1978; Grevert P., Albert L. H. & Goldstein A., 1983; Levine J. D. & Gordon N. C., 1984; Benedetti F., 1996), а во втором - нет (Amanzio M. & Benedetti F., 1999; Deeter W.

R., 1983 ).

Описанные исследования наилучшим образом показывают необходимость дальнейшего изучения нейробиологических эффектов плацебо.

Фармакологический подход, использующий агонисты и антагонисты лекарств, помог получить важную информацию о биохимических изменениях, происходящих при воздействии плацебо на организм, однако он не дает возможности идентифицировать зоны мозга, вовлеченные в этот процесс. C помощью современных методов нейровизуализации ученым удалось выявить эти специфические зоны головного мозга. Так, при проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) было обнаружено, что при назначении и агониста опиоидных рецепторов ремифентанила, и плацебо (Petrovic P., Kalso E., Petersson К. M. & Ingvar M., 2002; Petrovic P., 2005) активируются одни и те же зоны мозга, что подтверждает сходство плацебоинду- цированной (психологический эффект) и опиоидоиндуцированной (фармакодинамический эффект) анальгезии. Введение плацебо вызывало активацию ростральных отделов передней цингулярной коры головного мозга (rACC), глазнцчно-лобной коры (OrbF) и передней части островковой коры мозга CaINS). Также было выявлено статисти- ческй значимое взаимосвязанное изменение активности нейронов ростральной передней цингулярной коры головного мозга, нижних отделов моста и продолговатого мозга. Этиданныедают возможность предположить, что путь rACC - PAG - мост - продолговатый мозг задействован в формировании таких сложных когнитивных функций, как плацебо-анальгезия (Fields H. L. & Price D. D., 1997). Опиоидная нейрональная сеть, соединяющая кору головного мозга со стволом мозга напрямую или опосредованно, была ранее описана как нисходящий, модулирующий боль путь (Price D. D., 1999; Fields H. L. & Price D. D., 1997; Fields H. L. & Basbaum A. I., 1999; Vogt В. A., Sikes R. W. & Vogt L. J., 1993). B частности, rACC и OrbF влияют на PAG, которое в свою очередь изменяет активность нейронов в ростральном вентро- медиальном продолговатом мозге (RVM). Поскольку все эти области содержат большое количество опиоидных рецепторов (Zubieta J. К. et al., 2001, 2003; Willoch F. et al., 1999, 2004), возможно предположить, что эффект плацебо-анальгезии достигается также через активацию опиоидной нейрональной сети.

B одном из недавних исследований Зубьета (Zubieta) и др. (2005) поставили цель подтвердить гипотезу о том, что эффект плацебо- анальгезии опосредован активацией эндогенной опиоидной системы. Используя ПЭТ-сканирование, они изучали, как боль и плацебо

влияют на количество доступных μ-опиоидных рецепторов в различных областях мозга, оценивая таким образом индекс активности эндогенной опиоидной системы. Результаты исследования показали, что наносимые участникам болевые стимулы ассоциировались со значительными изменениями количества занятых опиоидных рецепторов в дорсальном отделе поясной извилины (dMCC), передней цингулярной коре вокруг колена мозолистого тела (pACC), медиальной префронтальной коре (PFC), правой миндалине, вентральных базальных ганглиях (от nucleus accumbens до вентрального паллиду- ма), медиальном таламусе (mTh), височной коре и PAG (Jones А. К. et al. 1994, 2004), в то время как после назначения плацебо изменения активности нейронов были обнаружены в левой дорсолатеральной префронтальной коре (DL-PFC), передней цингулярной коре вокруг колена мозолистоготела (pACC), ипсилатеральном прилежащем ядре и в островке. Полученные результаты явились первыми нейрохимическими доказательствами, что плацебо-процедура способна активировать боль и стресс-ингибирующую эндогенную опиоидную систему. B другом исследовании той же группой ученых было показано, что плацебо-индуцированная активация эндогенной опиоидной системы модулируется внутренним эмоциональным состоянием. Фактически эмоциональная оценка испытываемой боли в значительной степени обусловливала плацебоиндуцированные изменения секреции эндогенных опиоидов в дорсолатеральной префронтальной коре (DL- PFC), передней части островковой коры и nucleus accumbens (Zubieta J. К. et al. 2006).

Для изучения изменений, происходящих при формировании эффекта плацебо-анальгезии в специфических зонах мозга, также используется магнитно-резонансная томография (MPT). Результаты одного из исследований показали, что при назначении плацебо снижалась активность зон мозга, отвечающих за формирование болевых ощущений, в частности, таламуса, передней части островковой коры мозга (aINS) и ростральных отделов передней цингулярной коры головного мозга (rACC).

мозга (PAG). Это позволило сделать вывод, что активация зон мозга, входящих в состав когнитивно-оценочной системы, происходит еще до возникновения плацебо-ответа (WagerT. D., et al., 2004; Lieberman M. D. et al., 2004). A повышенная активность нейронов в PAG указывает на то, что выброс эндогенных опиоидов также происходит еще во время фазы ожидания плацебо-эффекта (WagerT. D., 2005).

Несмотря на то, что нейронные сети головного мозга, опосредующие формирование анальгетического эффекта плацебо, еще до конца не изучены, существует гипотеза, что передняя цингулярная кора головного мозга (ACC) играет ключевую роль в выработке условных рефлексов и нисходящем ингибировании ноцицепции (Bingel U. et а1 2006). Также нельзя исключить вовлечение спинного мозга в процесс возникновения плацебо-анальгезии. Данное предположение подтверждается недавними исследованиями, показавшими, что ожидание анальгезии ингибирует вторичную гиперальгезию, которая, как известно, опосредуется спинальными механизмами (Matre, D., et al., 2006). Одной из перспектив исследования плацебо-анальгезии в будущем станет именно изучение механизмов этого эффекта на уровне спинного мозга. ,

Результаты нескольких исследований позволили предположить, что плацебо-эффект является феноменом обучения, т.к. предшествующий опыт терапевтического лечения оказывает большое влияние на формирование анальгетического эффекта плацебо. Например, сильную ответную реакцию в ответ на плацебо можно получить после многократного эффективного лечения. Плацебо-эффект можно вызвать и с помощью вербального убеждения, но ответная реакция при этом будет намного слабее (Amanzio M. & Benedetti F., 1999). Механизмы потенцирующего действия успешного предшествующего опыта до конца не изучены, однако, предположительно, здесь могут играть роль ожидание положительного эффекта и формирование условных рефлексов (Montgomery G. H. & Kirsch I., 1997; Benedetti F. et al., 2003; Kirsch I., 2004; Williams-Stewart S. & Podd J., 2004; Colloca L. & Benedetti F., 2005).

Отсутствиеданных о предшествующем опытелечения испытуемого может стать причиной необъективных выводов в исследовании. Так, успешный предшествующий опыт приводит к сильной ответной реакции на лечение плацебо, а негативный - к слабой ответной реакции (Colloca L., Benedetti F., 2006). Для оценки вклада позитивного и негативного предшествующего опыта в формировании плацебо-эф- фекта, а также для проверки гипотезы о плацебо-ответе как феномене обучения, был проведен ряд исследований. B одном из них с целью выработки условного рефлекса после назначения плацебо снижали интенсивность наносимых болевых стимулов, однако участникам об этом не сообщалось, и таким образом у них создавалось впечатление, что данное лечение эффективно. После выработки условного рефлекса прием плацебо вызывал сильную ответную реакцию (плацебо-анальгезию) уже после нескольких минут эксперимента, и этот эффект сохранялся, хотя и в редуцированной форме, на протяжении 4-7 дней. Bo второй группе был проведена эта же процедура, но спустя 4-7 дней после опыта неэффективного лечения. Полученный плацебо-ответ был значительно слабее по сравнению с ответом первой группы (Colloca L., Benedetti F., 2006). Результаты данного исследования показали, что предшествующий опыт терапевтического вмешательства определяет величину обезболивающего эффекта плацебо (т.е., позитивный опыт в дальнейшем вызывает сильный плаце- бо-ответ, а негативный - слабый), а эффект, формирующийся после выработки условных рефлексов, может быть как краткосрочным, так и долгосрочным Сдо нескольких дней). Полученные результаты подтверждают, что плацебо-эффект обусловлен феноменом обучения, а большое разнообразие плацебо-ответов в различных исследованиях (по крайней мере в некоторых случаях) может зависеть от предшествующего опыта лечения.

B многочисленных исследованиях роль условных рефлексов и роль ожидания в формировании плацебо-эффекта изучалась с использованием различных подходов, варьируя от оценки поведения и данных клинического обследования (Colloca L., Benedetti F., 2005; Colloca L., Sigaudo M., Benedetti F., 2008; Klinger L., Soost S., Flor H., Worm M., 2007; Montgomery G. H., Kirsch I., 1997; Price D. D., Milling L.

S., Kirsch L, Duff A., Montgomery G. H., Nicholls S. S., 1999; Voudouris N. J., Peck С. L., Coleman G., 1985, 1989, 1990) до фармакологического анализа опиоидных и неопиоидных компонентов (Amanzio M., Benedetti F., 1999). Предполагается, что условные рефлексы опосредуют подсознательные физиологические функции, например, выделение гормонов, в то время как ожидание влияет на сознательные физиологические ответы, например, возникновение болевых ощущений и двигательную активность (Benedetti F., Pollo A., Lopiano L., Lanotte M., Vighetti S., Rainero I., 2003). B нескольких недавних исследованиях для изучения обезболивающего эффекта плацебо применялась методика лазерных вызванных потенциалов, регистрируемых с кожи головы (scalp laser - evoked potentials - LEPs) (Wager T. D.,

Matre D., Casey К. L., 2006; Watson A., El-Dereby W., Vogt B. A., Jones

A. K., 2007). Преимущество данной методики состоит в том, что она позволяет изучать ранние ноцицептивные процессы неинвазивным способом, а также селективно исследовать периферические A волокна (Bromm B., Jahnke M. T., Treede R. D., 1984; Bromm B., Treede R. D., 1984). LEPs включают в себя два основных компонента: N1, который получают с помощью контралатерального височного электрода при раздражении руки, и N2-P2, который является двухфазным негативно-позитивным комплексом, регистрируемым теменным электродом. Используя биполярное моделирование, ученые определили, что потенциал Nl генерируется в области вторичной соматосенсорной коры (SII) (Frot M., Rambaud L., Guenot M., Mauguie're F., 1999; Valeriani M., Rambaud L., Mauguie're F., 1996), тогда как N2-P2 комплекс возникает билатерально в покрышечно-остров- ковых областях и поясной извилине (Frot M., Rambaud L., Guenot M., Mauguie're F., 1999; Garcia-Larrea L., Frot M., Valeriani M., 2003; Lenz F. A., Rios M., Chau D., Krauss G. L., Zirh T. A., Lesser R. P., 1998; Tarkka L M., Treede R. D., 1993^Valeriani M., Rambaud L., Mauguie're F., 1996). Компоненты LEPs подвержены воздействию нисходящих регулирующих механизмов (Bromm B., Scharein E., Vahle-Hinz C., 2000; Garcia-Larrea L., Frot M., Valeriani M., 2003), и применение плацебо вызывало значительное уменьшение амплитуды LEPs сигнала (WagerT. D., Matre D., Casey К. L., 2006; Watson A., El-Dereby W., Vogt

B. A., Jones A. K., 2007). Основываясь на этих данных, группа ученых (Colloca L., Tinazzi M. et al, 2008) провела исследование для изучения роли вербального убеждения, приобретенного ранее опыта и выработки условных рефлексов в формировании плацебо-эффекта. 44 здоровых испытуемых были разделены на 3 группы. Всем участникам наносились болевые стимулы (15 стимулов перед назначением плацебо и 15 стимулов - после). B первой группе испытуемым было сказано, что они получат локальный анестетик (т.е. было использовано только вербальное убеждение). Вторая группа испытуемых получила те же заверения, что и первая, но предварительно у них был выработан условный рефлекс (интенсивность болевого раздражителя уменьшалась незаметно для испытуемого, так что у участников создавалось впечатление об эффективности данного лечения). Третья группа (контрольная) позволила ученым исключить феномен сенсибилизации и привыкания к повторяющимся наносимым болевым стимулам. Восприятие боли оценивалось в соответствии со шкалой от 0 до 10, где 0 соответствовал отсутствию боли, a 10 - невыносимой боли. Результаты эксперимента показали, что вербальное убеждение (группа 1) и выработка условных рефлексов (группа 2) модифицировали комплекс N2-P2, но не влияли на Nl компонент LEPs. Однако изменения LEPs, вызванные убеждением, происходили без субъективного уменьшения болевых ощущений. Амплитудные изменения комплекса N2-P2, которые были индуцированы выработанными условными рефлексами, ассоциировались с субъективным уменьшением болевых ощущений у участников.

T.e., выработка условных рефлексов сопровождалась более сильным снижением амплитуды LEPs, чем воздействие только с помощью вербального убеждения. Таким образом, эти результаты показывают, что успешный предшествующий опыт лечения играет ключевую роль в усилении как поведенческого, так и нейрофизиологического компонентов плацебо-ответа, подчеркивая, что плацебо-эффект является феноменом обучения, который влияет на раннюю стадию обработки ноцицептивной информации в ЦНС (Colloca L., Tinazzi M. et al., 2008).

Принимая во внимание данные открытия, нужно иметь в виду, что любое испьггание плацебо-эффекта, проводимое в клинических условиях, должно сопровождаться тщательным анализом предшествующих результатов лечения, чтобы избежать необъективности выводов данного исследования. Также следует учитывать, что в медицинской практике неудачи в лечении могут стать серьезным препятствием в достижении позитивного результата лечения в будущем.