Уменьшение токсического действия металла в результате хелатообразования, антидоты

Некоторые хелатирующие агенты широко используются в клинике в качестве антидотов при профессиональных и быто­вых отравлениях металлами, хронических интоксикациях металлами, вызванных передозировками лекарственных препара­тов, а также для ускорения выведения из организма радиоак­тивных элементов.

Первый антидот — димеркапрол (11.23) был синтезирован в 1940 г. в качестве антидота при отравлениях мышьяксодержа­щим боевым отравляющим веществом [Peters, Stocken, Thomp­son, 1945] и получил название «Британский антилюизит» (БАЛ). В настоящее время его часто применяют для лечения отравлений соединениями золота, ртути (в виде неорганических и органических соединений), сурьмы и мышьяка. Связывание металла происходит, как показано в формуле (11.24). Димер­капрол вводят внутримышечно через каждые 4 ч в течение первого дня, а затем — в зависимости от состояния больного, Димеркапрол не только снимает токсическое действие элемен­тов, перечисленных выше, но и выводит их из организма в виде комплексов.

Позднее в употребление была введена 2,3-димеркаптоянтар- ная кислота (11.25), имеющая преимущества по сравнению с димеркапролом: она активна при пероральном введении, про­никает через ГЭБ и фактически выводит ион метилртути из моз­га [Aaseth, Friedheim, 1978].

иизм людей при употреблении в пищу продуктов — зерновых или рыбы, подвергшихся воздействию промышленных отходов, содержащих ртуть. Другой аналог димеркапрола, 2,3-димеркап- топропан-1-сульфоновая кислота, обладает активностью при пероральном введении.

Пеницилламин (11.26), применяемый аналогично при отрав­лении медью, не обладает токсическим действием. Этот препа­рат используется при лечении болезни Вильсона — наследст­венное нарушение процесса метаболизма, при котором содержа­щаяся в пище медь не выводится, а накапливается в мозге, почках и печени в таких количествах, что это приводит к смер­ти уже в раннем возрасте. Применение пеницилламина (перо­рально) предотвращает подобный исход и может устранить па­тологические изменения, вызываемые ионами меди. Комплекс медь — пеницилламин легко выделяется с мочой [Walshe, 1968]. Пеницилламин, эффективно действующий при пероральном введении, целесообразно назначать на поздних стадиях хрони­ческих отравлений свинцом, которые лечат внутривенными введениями ЭДТА.

Этилендиаминтетраацетат кальция (11.28) — наиболее эф­фективное лекарственное средство при отравлениях свинцом: его вводят внутривенно в виде натриевой соли [Bessman, Rubin, Leikin, 1954]. Комплекс ЭДТА с натрием, т. е. то же вещество, но не содержащее кальция, применяли для удаления кальция при стенозе клапанов сердца. Несмотря на то, что уровень кальция в крови падал, состояние больных не ухудшалось даже после длительных курсов инъекций: по 3 г (в виде 0,5% раство­ра) каждые 24 ч 5 дней в неделю и три недели в месяц [Seven, 1969].

Этилендиаминтетраацетат натрия успешно применяют для лечения сердечной аритмии, вызываемой препаратами на-

перстянки, так как он способен восстанавливать баланс К+/Са²+ [Szekely, Wynne, 1963].

При отравлении плутонием лиц, работающих в атомной энергетике, лечение необходимо начинать немедленно, так как радиоактивность может разрушить капилляры, по которым анти­дот проникает в ткани. В этих случаях для удаления плутония можно использовать те же препараты, что и для выведения железа, например, дефероксамин (11.9). Удачным дополнением к нему является диэтилентриаминпентауксусная кислота (ДТПА) [Smith, Chapman, Marlow, 1969]. Оба этих препарата вводятся парентерально.

Дефероксамин представляет собой стандартный препарат для лечения отравлений железом (разд. 11.1), которые могут появляться после нескольких повторных переливаний крови при двух генетически обусловленных болезнях: талассемии большой (анемия Кули) и серповидно-клеточной анемии. При талассе­мии бета-цепь молекулы гемоглобина синтезируется в недоста­точном количестве, что приводит к ухудшению переноса кисло­рода кровью. Больные этой болезнью умирают в детстве, если не проводить повторяющиеся переливания крови, однако смерть нередко наступает и в подростковом возрасте или около двад­цати лет, так как вследствие этих переливаний происходит на­копление неорганических соединений железа в почках, печени и сердце. Это заболевание наиболее широко распространено среди населения Средиземноморья и Юго-Восточной Азии. В некоторых районах Нигерии до 30% населения являются но­сителями гена серповидно-клеточной анемии, болезни, при ко­торой нет недостатка гемоглобина, но большая его часть не­сколько отличается по химической структуре от нормального. Около 0,15% негритянских детей в США страдают этой бо­лезнью, но, несмотря на то что смертность среди них в детстве высока, часть из них выживают и имеют детей. При серповид­но-клеточной анемии переливания крови необходимы только во время мучительных гипоксических кризов.

Другие соединения, образующие хелатные комплексы с же­лезом, проходят клинические испытания; к ним относятся родо- торуловая кислота (11.12), получаемая из дрожжей (инъекци­онное введение), 2,3-дигидроксибензойная кислота, являющая­ся частью молекулы энтерохелина (11.7), активная при перо­ральном применении, и этилендиамин-бис(2-гидроксифенилук- сусная кислота), соединение, родственное ЭДТА.

При отравлении бериллием применяют большие дозы сали­цилата натрия или более низкие дозы ауринтрикарбоновой кис­лоты, содержащей три остатка салициловой кислоты, связан- 171

ные с центральным атомом углерода. Ауринтрикарбоновая кислота в отличие от салициловой не способствует выведению бериллия из организма, а удерживает его в тканях в виде не­растворимого комплекса.

При отравлениях таллием нередко назначают диэтилдитио- карбамат натрия, ср. (3.57).

2-Меркаптоэтиламин (11.29) (цистеамин) успешно применя­ют для защиты от лучевого поражения. Было показано, что у мыши, получившей 750 рад (разовая доза при общем облуче­нии), значительно возрастает концентрация железа и меди в костном мозге, надпочечниках, селезенке, печени, легких и ви­лочковой железе, а также содержание железа в мышцах и поч­ках [Yendell, Tupper, Wills, 1967]. Некоторые исследователи считают, что радиозащитные свойства цистеамин а обусловлены его способностью захватывать катионы тяжелых металлов, вы­деляющиеся из клеток при облучении [Jones, 1960]. Другие ги­потезы можно найти в работе Р. Brown (1967).

Под воздействием высоких энергий в воде происходит обра­зование гидроксильного анион-радикала (ОН^-), который затем атакует ДНК. Было высказано предположение о том, что этот процесс приводит к образованию гидроперекисей пиримидино­вых оснований ДНК, например, 5,6-дигидро-6-гидроперокси-6- гидрокситимина. Существует гипотеза, согласно которой эти гидроперекиси взаимодействуют с ионами переходных метал­лов с образованием свободных радикалов, вызывающих химиче­ские изменения структуры соседних оснований, что приводит к нарушениям в образовании пар при репликации [Thomas et al., 1976].

Очевидно, что эффективное связывание ионов меди и желе­за приводит к блокированию любого деструктивного (окисли­тельного) цепного процесса, катализируемого этими металла­ми. Многие вещества, сходные по структуре с цистеамином, мо­гут предотвращать лучевую болезнь. Примером может служить 2-меркаптоэтилгуанидин, образующийся в организме из S-(2- аминоэтил)изотиурониевых солей [Doherty, Shapira, Burnett, 1957].

В некоторых случаях радиоактивные катионы могут быть удалены из организма посредством «обменного разведения», т. е. введения того же катиона, но не радиоактивного, а в виде комплекса со средней устойчивостью. Так, для удаления радио­активного циркония применяют цитрат циркония [Schubert, 1957].

Противораковое действие гидроксимочевины заключается в уменьшении биологического (но не токсического) действия металла во вредных клетках. В этих клетках гидроксимочеви­на связывает железо, необходимое дегидрогеназе, превращаю­щей рибозиды в дезоксирибозиды (разд. 4.0).

О применении хелатообразующих агентов при отравлениях тяжелыми металлами см. Levine (1978).

11.6.