Подходы, учитывающие специфические участки молекул

При изучении равновесия в процессах гидролиза сложных эфиров, а также стерических препятствий, создаваемых сосед­ними группами в этих соединениях, Taft (1953) ввел теперь уже хорошо известные стерические параметры (E_s).

Некоторые константы Тафта можно использовать в одном регрессионном уравнении, как это сделали Хэнш и сотр., изучав­шие предупреждающее действие замещенных бензойных кислот на взаимодействие антигена яичного белка с его антителом, при котором каждая молекула бензойной кислоты включается в антиген в качестве гаптена [Kutter, Hansch, 1969]. Они полу­чили следующее уравнение множественного регрессионного анализа:

В этом уравнении имеется член, характеризующий каждое из трех положений замещения, причем очевидно, что наиболь­ший вклад вносят заместители в орто- и пара-положениях. До­полнительное введение log Р или константы Гаммета приводит .лишь к небольшому улучшению потому, что коэффициент кор­реляции (г) и так очень высок.

Максимальная рефракция, несмотря на название, определя­ется отдельными заместителями, хотя их величины можно ис­пользовать в совокупности для характеристики всей молекулы в целом. Наиболее удачным методом расчета величин молеку­лярной рефракции (MR) является применение уравнения Ло­ренц-Лоренца, позволяющее получить величину MR в см³/моль:

где d — плотность жидкости, ап — показатель преломления.

При использовании «стеримолекулярного» метода, предло­женного Verloop, структурные формулы каждой группы в мо­лекуле лекарственного вещества (включая водород) обозначают одиночными линиями, и эту информацию вводят в компьютер последовательно, описывая атом за атомом. Дополнительно вводят также информацию о длинах и углах связей и ван-дер- ваальсовых радиусах атомов. Это позволяет рассчитать ван- дер-ваальсову огибающую вокруг рассматриваемой группы. Затем программа по команде выдает численное значение (L) для длины этой группы, начиная с точки присоединения, и из­меряет под прямыми углами к длинным осям величины мини­мальной ширины (Bi) и максимальной ширины (В4). Голланд­ские азторы также опубликовали таблицы величин (L) и (В) для всех обычных групп и многих их последовательностей. На­пример, для группы —CH₂CN стеримолекулярные величины составляют 3,99 (L), 1,52, 1,90 и 4,12 (Ві-Д [Verloop, Hoogen- straaten, Tipker, 1976].

В этом методе не используется информация о конформации изучаемых соединений, за исключением того, что авторы всегда рассматривают форму молекулы с самой низкой энергией (наи­более вытянутую), считая, что дальнейшие превращения моле­кулы происходят на рецепторе. Возвратившись к анализу пре­дупреждающего действия бензойных кислот на соединение ан­тигена с антителом, выполненному Kutter, Hansch (см. выше), Verloop и сотр. (1976) заменили использованное ими уравнение другим:

Следует отметить, что величина (L) при таком анализе зна­чения не имеет, поэтому Verloop и сотр.

При изучении серии ларвицидов голландские ученые полу­чили прекрасную корреляцию, сочетая величины коэффициен­тов распределения и о-констант Гаммета с двумя «стеримоле- кулярными» параметрами: (L)² и (В₄). В последующих работах метод Verloop был усовершенствован для повышения его прог­нозирующей способности; была выпущена новая таблица зна­чений параметров, используемых в этом методе для разных заместителей, а также выведено арифметическое соотношение между величинами (BJ и (E_s) [Verloop, 1981, 1983].

При использовании метода Verloop желательно синтезиро­вать ряд аналогов, в котором максимальная (или минимальная} ширина молекул разных соединений располагается в разных точках длинной оси молекулы.

В методе анализа молекулярной конфигурации Hopfinger предложен новый подход для нахождения стерического члена уравнения регрессионного анализа. Его основным дескриптором является объем стерического перекрывания (Vo), представляю­щий собой долю молекулярного объема, общую для потенциаль­ного лекарственного вещества и его конформера, обладающего наибольшей биологической активностью [Hopfinger, 1980]. Ве­личины Vo получают путем сложных расчетов, в которых пре­имущественно применяют методы молекулярной механики (с использованием как вращательных, так и трансляционных компонент), а не методы молекулярных орбиталей.

Для молекул с гибкой структурой, с помощью программы CHEM.LAB (доступной благодаря CIS, см. разд. 17.4) можно изменять торзионный угол (углы) с интервалом в 30°, до полу­чения одной или нескольких конформаций с минимальными энергиями. Затем строится график зависимости величин энергий (выраженных в ккал/мол) от величины угла, для того чтобы найти минимумы потенциальной энергии. Модели таких графи­ков для веществ с наиболее высокой биологической активностью-’ могут служить стандартами для классификации других соеди­нений (по разнице в энергии).

2,4-Диамиио-5-бензилпиримидии

(16.1)

Примером использования метода Hopfinger может служить обработка серии 2,4-диамино-5-бензилпиримидинов (16.1), са­мым активным из которых является антибактериальный препа­рат триметоприм (9.32) (разд. 9.3.3). По результатам теста (ингибирования ДГФР печени быка)^[13] было составлено следую­щее уравнение:

В молекулах соединений этой серии, обладающих высокой активностью против ДГФР Е. coli, угол между бензольным кольцом и метиленовым мостиком составляет 30°, а последний расположен под углом 90° к пиримидиновому циклу (что уста­новлено с помощью конформационного анализа, описанного вы­ше) . Следовательно, бензольное кольцо в этих молекулах рас­положено примерно перпендикулярно пиримидиновому циклу и почти покрывает его. Для членов этого ряда, наиболее актив­ных по отношению к ферменту млекопитающих, более выгодной конформации не найдено.

В приведенном выше уравнении константа отражает липо­фильность (вычислена из величин log Р, см. разд. 3.3, т. 1),. а индексы 3 и 4 указывают на то, что в данном случае исполь­зована сумма л-констант заместителей в положениях 3 и 4. Попытки ввести в это уравнение о-контакты Гаммета не при­вели к улучшению результатов. Данные, полученные Hopfinger, оказались почти точной копией результатов Blaney и сотр., которые вывели следующие уравнения (1979):

Таким образом, последние два уравнения отчетливо показа­ли уровень, на котором находится современный регрессионный анализ в приложении к биологии: отличная корреляция была получена как с учетом всей доступной информации о стериче- ских параметрах, так и без нее.

Hopfinger исследовал также ряд производных 2,4-диамино- 6,6-диметил-фенил-1,3,5-триазина, включающий в том числе из­вестный противомалярийный препарат циклогуанил (3.35) — •триазин, содержащий атом хлора в положении 4 бензольного кольца. В приведенном ниже уравнении С обозначает дозу ве­щества, вызывающую 50% ингибирование ДГФР опухоли мо­лочной железы. При этом были рассмотрены 35 соединений, отличающихся по ингибирующей активности в 10 000 раз. При применении So была получена лучшая корреляция, чем при ис­пользовании Vo; параметр So есть не что иное, как Vo^2/3 с той же размерностью, что и площадь поверхности, но, как преду­преждали авторы, резко от нее отличающийся и поэтому трудно представляемый наглядно [Hopfinger, 1980]. Тем не менее было получено уравнение с хорошими корреляционными парамет­рами:

Это уравнение следует сравнить с уравнением, полученным группой американских ученых для более широкой серии соеди­нений, включающей и все те, которые изучал Hopfinger:

Изучение другой серии ингибиторов ДГФР — 2,4-диамино- хиназолинов, методами анализа молекулярной формы [Batters- hell, Malhotra, Hopfinger, 19811 дало следующие уравнения:

где—двугранный угол, образуемый фенильными циклами в в положениях 5 и 6.

Позже Hopfinger описал новый метод анализа молекуляр­ной формы, основанный на использовании полей молекулярной потенциальной энергии [Hopfinger, 1983]. В этом случае рас­считывают сумму энергий ван-дер-ваальсова отталкивания и притяжения зарядов с фиксированным положением. Как и прежде, никакого внимания не уделяют рецептору, за исключе­нием предположения о том, что наиболее активное вещество является зеркальным отражением структуры рецептора. Де-

скрипторы были определены вычитанием полей попарных на­ложений молекул лекарственных веществ друг на друга. При­менение этого метода для обработки данных об активности обсуждавшейся выше серии 2,4-Диамино-5-бензилпиримидинов привело к тем же выводам, при условии одновременного вклю­чения в уравнение константы лзд.

16.2.3.