Катионные антибактериальные средства, действующие ло типу акридинов.
Выше была рассмотрена зависимость между степенью катионной ионизации и антибактериальной активностью производных акридина. Подобная зависимость существует также по крайней мере для семи других серий соединений: бензоакридинов (10.9) — (10.11) (всего исследовано 16 представителей), фе- нантридинов (10.12) (исследовано 6 представителей) и трех изомерных бензохинолинов (10.13) — (10.15) (исследовано 21 соединение) [Albert, Rubbo, Burvill, 1949].
Некоторые из этих примеров приведены в табл. 10.10.
А. Необходимость плоской структуры молекул. Albert и сотр. установили, что соединения, образованные удалением одного
Антагонисты Н2-рецепторов. Н2-рецепторы гистамина ответственны за стимуляцию матки, предсердия и секрецию кислоты в желудке. Поиски антагонистов Н2-рецепторов гистамина были начаты Дж. Блэком в надежде, что эти лекарственные препараты смогут принести облегчение или даже полечить язву желудка. Так был создан циметидин (9.58), нашедший широкое применение в клинике [Gray et al., 1977].
Ключом к решению многих проблем стало открытие того, что 5-метилгистамин (9.59) представляет собой агонист только Н2-рецепторов (но не Ні-рецепторов). Подобное явление уже отмечали в случае метахолина ^-метилпроизводного АХ, проявляющего такую же, как у АХ, активность по отношению к мускариновым рецепторам, но не действующего на никотиновые (разд. 12.6). Было обнаружено, что сильное агонистическое действие производных гистамина на Н2-рецепторы непосредственно определяется возможностью таутомерии (перемещение атома водорода от одного атома азота к другому). Отсутствие такой возможности приводит к появлению агонистического действия на Hi-рецепторы, как, например, в случае 2-(2-аминоэтил) пиридина [Durant, Ganellin, Parsons, 1975].
В разд. 7.5.2 обсуждался вопрос о том, что молекула антагониста должна иметь значительно более сложную структуру, чем молекула агониста. Примером этого могут служить антаго-
нисты Hi-рецепторов. Агонистическое действие исчезает при наличии в молекуле лекарственного вещества неионизирующей- ся боковой цепи; антагонистическая активность повышается при удлинении боковой цепи. Подходящим концевым фрагментом боковой цепи считают метилмочевину и некоторые другие плоские структуры с двойной связью, также способствующие адсорбции. На основе вышеизложенного был создан первый Н2-аго- нист-—буринамнд (9.60). Было показано, что он действует как конкурентный и специфический антагонист гистамина на предсердие морских свинок и матку крыс, на рецепторы которых Н ,-антагонисты не действуют. К сожалению, действие буринами- да оказалось слишком слабым для применения его в клинике [Black et al., 1972], кроме того, при пероральном введении он плохо всасывается.
Те же исследователи заменили в молекуле буринамида одну группу—СН2 — боковой цепи атомом серы (—S—).
Это не только облегчило процесс синтеза, но и привело к снижению основности цикла, которая была слишком высокой (рКа = 7,3) по сравнению с гистамином (для имидазольного кольца рКа = 6). Введение метильной группы в положение 5 имидазольного кольца позволило получить новый лекарственный препарат метиамид (9.61) с рКа = 6,8, хорошо всасывающийся при пероральном применении. Так, при pH 7,3 процент ионизированной формы (катиона) буринамида, метиамида и гистамина составляет 50, 24 и 5% соответственно. С помощью метиамида было вылечено несколько сотен больных с язвой желудка. Однако после того, как было обнаружено, что этот препарат обладает способностью снижать количество гранулоцитов в крови у небольшой группы больных, он был изъят из применения [Durant et al., 1977].
Этот побочный эффект был вызван наличием в молекуле буринамида тиомочевинного фрагмента.
Поиск неионизирую- щейся изостерной группы привел к замене ее цианогуанидиновым фрагментом. Полученный в результате циметидин (9.58), М-метил-М'-циано-М" - [(5-метилимидазол-4-ил) метилтиоэтил] гуанидин, имеет такую же величину рКа = 6,8, как и метиамид [Ganellin, 1981]. Аналогичными клиническими свойствами обладает препарат ранитидин (9.62), созданный несколько позднее. Его молекула отличается от молекулы циметидина тем, что ее боковая цепь вместо группы С—N—CN содержит изостерную ей группу =СН—NO2. Кроме того, имидазольный цикл молекулы циметидина заменен в этой молекуле фурановым, не обладающим основными свойствами и снижающим основность диметил- аминогруппы боковой цепи. Способность ранитидина понижать секрецию кислоты в желудке обсуждается в работе Bohman (1980). Заменой имидазольного цикла мочевиной был получен препарат димаприт (7.45) (разд. 7.3).Об антигистаминных лекарственных препаратах см. Rocha, Silva (1978).
Таблица 10.10. Зависимость бактериостатического действия от а) степей» ионизации и б) площади плоской поверхности молекулы в ряду катионных лекарственных средств1 [Albert et al., 1949]