11.0. Металлы в живой клетке

Человек, так же как и другие позвоночные, нуждается в ка­тионах нижеперечисленных металлов, обеспечивающих проте­кание многих жизненно важных процессов. Более того, многие из этих металлов необходимы для всех других форм жизни.

Медь, железо, молибден, кобальт и иногда марганец прини­мают участие в окислительно-восстановительных процессах; действие цинка, магния и марганца связано с процессами гид­ролиза и переноса групп; кальций играет наиболее важную роль при создании гибких или жестких структур, а также мо­жет инициировать реакцию, по-видимому вызывая структурные изменения (подобное действие иногда проявляет и магний). Натрий и калий, благодаря их распространенности, служат пе­реносчиками заряда; они очень слабо связываются и поэтому могут быстро обмениваться. Рассмотрим некоторые примеры биологического действия тяжелых металлов в той последова­тельности, которая указана выше. Положение и валентность металлов в ферментах определяют с помощью электронного па­рамагнитного резонанса (ЭПР) и другими современными ме­тодами.

Кобальт является необходимым кофактором некоторых фер­ментов, например карбокситрансфосфорилазы (ответственной за перенос фосфатных групп), гликольдегидразы (вызывающей перегруппировку) и карбоксипептидазы, разрушающей различ­ные кинины (пептиды, циркулирующие в крови млекопитаю­щих и вызывающие воспалительные процессы) и играющей важ­ную роль в усвоении полипептидов [Davies, Lowe, 1966]. Ко­бальт прочно связывается большим тетрапиррольным циклом коферментов группы кобаламидов. Для заместительной тера­пии при пернициозной анемии используют два вещества — гидр- оксикобаламин и цианкобаламин (витамин B_i2), образующиеся при разрушении коферментов во время их выделения из дрож­жей или печени.

В 1935 г. две группы австралийских ученых обнаружили, что сильная анемия у овец, пасущихся на обширных обильных пастбищах Австралии и Новой Зеландии, обусловлена недо­статком кобальта — элемента, потребность в котором у расте­ний незначительна. При содержании кобальта в траве в соот­ношении, меньшем чем 0,2: 1 000 000, овцы начинают слабеть и

погибать, что объясняется неспособностью флоры рубца овец синтезировать содержащие кобальт коферменты [Marston, Al­len, Smith, 1961]. В настоящее время для предупреждения это­го заболевания в рацион овец добавляют кобальт.

Для лечения пернициозной анемии у человека достаточно суточной дозы ( 1 мкг) витамина В12 (внутримышечно). Для человека с массой тела 70 кг это составляет 2-10^_10% массы тела.

Медь —существенная составная часть многих ферментов, в том числе фенолазы (тирозиназы), играющей важную роль в процессе метаболизма растений, грибов и пигментных клеток млекопитающих, а также поставляющей дубильные белковые вещества, придающие твердость оболочке насекомых. С по­мощью ЭПР было показано, что медь в родственном ферменте лакказе в исходном состоянии двухвалентна, но переходит в одновалентное состояние (Си+), когда фермент вступает в ре­акцию. В молекуле цитохромоксидазы содержатся два атома железа и два атома меди; железо в отличие от меди в живой природе всегда связано с порфиринами. Медь также необходи­ма для действия допамингидроксилазы (ключевой фермент в синтезе катехоламиновых гормонов), МАО и оксидазы аскорби­новой кислоты.

Супероксиддисмутаза — фермент зеленого цвета, присутст­вующий во всех тканях эукариот, содержит медь и железо, свя­занные с одним и тем же имидазольным циклом (His—61) апо­ферменти. Медь проходит цикл окисления и восстановления по мере того, как она разрушает токсичные перекисные радикалы (О₂~), появляющиеся в реакциях с использованием атмосфер­ного кислорода.

В супероксиддисмутазе бычьих эритроцитов (а возможно, и в других клетках) цинк и медь связаны с гистидиновым остат­ком. Аналогичные ферменты, содержащие марганец вместо ме­ди, встречаются в организмах млекопитающих и бактерий [Oberley, Buettner, 1979]. Подробнее об этих необычных метал­лосодержащих ферментах см. Oberley (1982) и Rodgers, Po­wers (1981).

Исследования влияния следовых количеств меди на рост овса показали, что как недостаток, так и избыток ее в среде одинаково вредны для растений. Недостаток меди оказался причиной многочисленных неурожаев на окультуренных участ­ках земли в Голландии и Дании. Недостаток меди у домашних животных приводит к развитию анемии, демиелинизации спин­ного мозга и потере пигментации. Избыточное накопление ме­ди в печени овец приводит к гемолизу и смерти. У овец, в пище которых недостает меди, шерсть теряет волнистость, а так как именно это качество особенно ценится при продаже, многие фермеры несут большие убытки.

Достоверно установлена и широко используется способность меди избирательно действовать на беспозвоночных животных, 132

грибы и водоросли. Такая избирательность определяется выра­ботанным в процессе эволюции более тонким устройством поз­воночных, позволяющим им изолировать, переносить и выде­лять этот высокоактивный с химической точки зрения элемент.

У здоровых млекопитающих более 90% всей меди связано с белком церулоплазмином, синтезируемым печенью и циркули­рующим в кровотоке. Его физиологические функции заключа­ются в уменьшении концентрации ионов двухвалентной меди в плазме ниже токсического уровня, снабжении медью медьсо­держащих ферментов и обеспечении постепенного высвобожде­ния железа из депо. Любой избыток комплекса медь — церуло­плазмин выделяется с желчью в экскременты. Не связанная с церулоплазмином медь циркулирует в сыворотке крови в виде легко распадающегося комплекса с альбумином (разд. 11.1).

С помощью ЭПР удалось показать, что в церулоплазмине медь частично одновалентная, частично двухвалентная.

Медьсодержащий пигмент пластоцианин (ярко-синего цве­та) принимает участие в процессе переноса электронов при фо­тосинтезе у растений. Входя в состав дыхательного пигмента гемостатина (синего цвета) определенных моллюсков и рако­образных, медь играет такую же роль, как железо в дыхатель­ных пигментах высших организмов. Медь необходима также для образования гемоглобина у человека.

Известно, что медь накапливается (в несколько раз больше по сравнению с другими металлами) в симпатических нервных окончаниях, в синаптических пузырьках мозга и других нерв­ных тканях. Это способствует накоплению норадреналина в тройном комплексе с АТФ [Colburn, Maas, 1965], а также 5-гидрокситриптамина [Roberts, 1966]. Ионы двухвалентной меди, АТФ и норадреналина образуют прочно связанный трой­ной комплекс в соотношении 1:1:1, имеющий log К 12,15 (комплекс ион меди — норадреналин (1:1) имеет logK 10,25). Норадреналин образует несколько более прочный комплекс, дофамин — менее прочный. Применяемые в медицине аналогщ такие как фенамин и фенилэфрин, связываются слабее. Очевид­но, что оба атома кислорода катехольного фрагмента играют в связывании важную роль. Прочность связывания этих адренер­гических медиаторов и лекарственных средств с гранулами си- наптосом изменяется в том же порядке, что и константы ста­бильности их комплексов [Rajan, Davis, Colburn, 1974].

Более подробно о роли меди в биохимических процессах см. Sigel (1981).

Железо — важнейший компонент порфириновых ферментов^ каталазы, пероксидаз и различных цитохромов, выполняющих’ роль переносчиков электронов и необходимых для всех живых клеток. Гемоглобин — дыхательный пигмент, содержащийся в эритроцитах млекопитающих, птиц, рептилий, земноводных а рыб.

Гликопептид трансферрин (ОММ 86 000) прочно связывает ионы трехвалентного железа между имидазольным и тирозино- вым остатками и снижает их содержание в сыворотке крови; в свободном состоянии ионы железа — вредны для сердца. Для образования гемоглобина ретикулоцитами может быть исполь­зовано только железо, связанное с трансферрином. Трансферрин, так же как и аналогичный ему [5-глобулин, содержащийся в ку­риных яйцах (кональбумин), способен настолько понижать концентрацию ионов трехвалентного железа в питательной сре­де, что в ней прекращается рост бактерий. Аналогичный поли­пептид— лактоферрин, был обнаружен в поте, слезах, молоке, а также носовых и бронхиальных выделениях. Полагают, что благодаря способности этих соединений препятствовать погло­щению железа бактериями они служат эффективными средст­вами защиты от бактериальных инфекций, так как железо по­вышает болезнетворное действие многих бактерий в 100 000 раз [Bullen, Rogers, 1969].

У позвоночных основными соединениями, накапливающими железо, являются ферритин, содержащийся главным образом в печени, и гемосидерин — в селезенке и мышцах.

Железо также важнейшая составляющая некоторых непор- фириновых ферментов, например аконитазы, альдолазы и сук- цинатдегидрогеназы. Ингибирование синтеза глюкозы трипто­фаном в клетках животных зависит от образования хелатных связей. В процессе метаболизма триптофан превращается в пи­ридин-2,3-дикарбоновую кислоту, которая с двухвалентным же­лезом образует комплекс, необходимый для действия фосфо- енолпируваткарбоксикиназы (ключевого фермента глюконеоге­неза) [Veneziale et al., 1967]. Для захвата необходимого им для питания железа бактерии и грибы используют сидерохромы — набор фенолов и гидроксамовых кислот (разд.

Ферредоксины представляют собой белки, содержащие рав­ное количество атомов железа и серы в каждом активном центре. Некоторые из этих соединений переносят электроны при потенциалах, более низких, чем потенциал водородного электро­да (ферредоксин Fes 1—при —305 мВ, а ферредоксин Fes 2 — при —20 мВ. Другие (например FeS s-З) действуют при зна­чительно более высоких значениях потенциала: -J-60 мВ (эти 134

цифры относятся к Е_о по стандартному водородному потен­циалу при pH 7,2) [Sweeney, Rabinowitz, 1980; Spiro, 1982]. ферредоксины 8Fe-8S встречаются у наиболее примитивных организмов (анаэробных бродильных грибов и фотосинтезиру­ющих бактерий) и служат переносчиками электронов в пиру- ватфосфорокластической системе; ферредоксины типа 4Fe-4S находятся, видимо, на следующей ступени эволюции, так как они обнаружены у сульфат- и нитратвосстанавливающих бак­терий. 2Fe-2S-ферредоксины найдены у растений и животных, которым они необходимы для окислительного фосфорилирова­ния в митохондриях, для фосфорилирования, происходящего под действием фотосинтеза в хлоропластах, и для синтеза ка­техоламиновых гормонов. Структура ферредоксинов различных типов была установлена с помощью спектроскопии ЭПР и мес­

сбауэровской спектроскопии.

Хотя в почве железо содержится в больших количествах, оно часто недоступно для растений, особенно в щелочных поч­вах. Однако если в почве находятся соответствующие бактерии, то железо становится доступным для растений, так как микро­организмы растворяют его с помощью гидроксаматсидерофо- ров (разд. 11.1). Такие железо(III)-органические комплексы на­капливаются в почвах в количествах, достаточных для питания растений [Powell et al., 1980]. Отсутствие полезных бактерий можно компенсировать опрыскиванием почвы этилендиаминтет- рауксусной кислотой (ЭДТА), экстрагирующей железо путем образования комплекса железо(Ш)—ЭДТА, который всасы­вается корнями растений. Эксперименты с растениями томатов, выращенных на среде, к которой был добавлен комплекс желе­зо— ЭДТА, содержащий меченые атомы ⁵⁹Fe и С¹⁴ (в положе­нии 2 ацетатной группы), показали, что растение всасывает и транспортирует интактный комплекс. В процессе метаболизма органическая часть комплекса разрушается, а неорганическая (железо)—остается. Если почва бедна железом, то аналогич­ные результаты можно получить при опрыскивании ее раство­ром комплекса ЭДТА — железо (III).

Марганец, хотя и представляет собой металл с переменной валентностью, редко участвует в биологических процессах окис­ления. Он необходим для действия многих катаболических ферментов — оксалоацетатдекарбоксилазы, аргиназы, пируват- оксидазы и пролидазы, а также для ферментов, под действием которых происходит обмен таких объемных групп, как остатки сахаров.

Марганец необходим в процессе фотосинтеза у растений, так как он способствует протеканию той части реакции Хилла, в ко­торой происходит отщепление гидроксид-иона, сопровождающе­еся выделением молекулярного кислорода.

Молибден выполняет важнейшие функции в составе таких ферментов, как ксантиноксидаза, альдегидоксидаза, нитратре- Дуктаза и нитрогеназа. С помощью спектроскопии ЭПР уста-

новлено, что во всех этих ферментах он связан с серой и изме­няет свою валентность Мо⁵⁺^Мо⁶⁺; обычно в этих ферментах •содержится также железо. Молибден необходим для фиксации азота различными видами Rhizobium и Azotobacter, обитающи­ми в клубеньках корней растений.

Формиатдегидрогеназа — фермент плазматической мембраны бактерий Е. coli, содержит функциональные атомы молибдена и железа и прочно связанный селен [Enoch, Lester, 1975].

Известно, что в некоторых бактериях вольфрам занимает место молибдена [Andreesen, Ljungdahl, 1974].

Цинк — важнейший компонент, необходимый для действия по меньшей мере двадцати ферментов с весьма различными функциями. К ним относятся алкогольдегидрогеназы дрожжей и печени млекопитающих, глицеральдегидфосфатдегидрогеназа, фосфогликомутаза дрожжей, щелочная фосфатаза бактерий, карбоксипептидаза млекопитающих, карбоангидраза, АМФ-гид- ролаза, пируваткарбоксилаза (дрожжи) и альдолаза (дрожжи и бактерии). Каждая молекула щелочной фосфатазы бактерий Е. coli содержит четыре атома цинка, два из которых опреде­ляют четвертичную структуру фермента и могут быть заменены ионами Мп²⁺, Со²⁺ или Си²+, тогда как два других играют важную роль в функционировании фермента [Trotman, Green­wood, 1971]. Кроме того, цинк необходим для действия ДНК- и РНК-полимераз в бактериях и фагах, что было установлено с помощью диализа против хелатирующих агентов [Coleman, 1974; Poiesz, Seal, Loeb, 1974].

Обратная транскриптаза, выделенная из некоторых вирусов, содержит по одному атому цинка в каждой молекуле фермента [Vallee, 1975]. РНК-полимераза вируса гриппа В дезактивиру­ется in vitro под действием орто-фенантролинов, селеноциста- мина и других хелатирующих агентов [Oxford, Perrin, 1975].

Употребление высокоочищенных пищевых продуктов в высо­коразвитых странах приводит к появлению в пожилом возра­сте цинковой недостаточности, которая характеризуется потерей остроты вкусовых ощущений и медленным заживлением ран и ссадин. В почках млекопитающих содержится белок металло- тионеин, связывающий избыток цинка, кадмия и ртути [Rupp, Voelter, Weser, 1974].

Недостаток цинка вызывает тяжелые заболевания яблонь, цитрусовых и виноградной лозы. Отсутствие цинка в почве слу­жит причиной неурожая зерновых. В 1930-х годах в Южной Австралии одна из равнин, поросшая редким кустарником, путем регулярного опрыскивания с воздуха раствором цинко­вых солей была превращена в пышные пастбища, на которых теперь пасутся большие стада овец.

Хром (Сг³⁺). XpjDM, содержащийся в дрожжах в виде комп­лекса с никотиновой кислотой и алифатическими аминокислота­ми, считают «фактором толерантности к глюкозе», необходи­мым для нормального углеводного обмена в организме челове- 136 ка. Его действие заключается в усилении гипогликемического действия инсулина [Mertz, 1975J. В высокоразвитых странах, где пища слишком рафинирована, а также в развивающихся странах, где ее недостаточно, нехватка хрома — обычное явле­ние [Gurson, Saner, 1971; Levine, Streeten, Doisy, 1968].

Ванадий необходим для питания позвоночных [Lambert et al., 1970] и, по-видимому, является природным ингибитором Na+K+’АТфазы [Cantley et al., 1978]. В организмах низших хордовых-оболочников (асцидии), занимающих предыдущую перед позвоночными ступень в филогенетическом древе, вана­дий изменяет железо в пигментах крови, переносящих кис­лород.

Никель. В экспериментах на свиньях и крысах было уста­новлено, что никель жизненно важен для их питания [Nielsen, 1975]. Необходимые количества никеля настолько малы по» сравнению с другими металлами, рассмотренными ранее, что для его обнаружения потребовалась разработка нового анали­тического метода — нейтронного активационного анализа. Фер­мент уреаза, содержащийся в бобах, является никельзависимым [Dixon et al., 1975]. Некоторые бактерии, например Methano- bacterium и Desulphovibrio, содержат редуктазы, для действия которых необходим никель [Thauer, 1980], как и для бактери­альных дегидрогеназ оксида углерода (II) [Deake, Hu, Ward, 1980].

Полагают, что олово необходимо для питания животных в следовых количествах [Schwarz, Milne, Vinard, 1970].

Алюминий, считающийся биологически инертным, после рас­творения в вакуолях растений, имеющих кислую среду, прояв­ляет некоторую токсичность.

Кальций широко распространен во многих живых организ­мах (у бактерий его значительно меньше). В больших количе­ствах он содержится в зубах, костях, раковинах, а также в растениях в виде кристаллических оксалатов. Основная роль кальция в природе — обеспечение твердости тканей, испытыва­ющих большие нагрузки; например, сухожилия, которые при удалении кальция путем растворения в ЭДТА (11.27) разделя­ются на тонкие коллагеновые волокна. Возмещение потерь кальция в значительной степени их восстанавливает. Хрящ пре­вращается в кость при включении в него ионов кальция и фос­фата; этот процесс конкурентно обратим при помощи ионов магния.

У млекопитающих уровень циркулирующего в крови каль­ция регулируется тиреоидными и паратиреоидными гормонами. Концентрации кальция внутри и вне клеток составляют при­мерно 10-⁶ и КН³ М соответственно. Высвобождение кальция из вне- или внутриклеточных депо может вызвать множество раз­нообразных биологических реакций. Уровень концентрации кальция контролируется плазматическими мембранами, мемб­ранами ЭР (в мышце — мембранами саркоплазматического ре­тикулума) и внутренними мембранами митохондрий. Одна из наиболее важных функций кальция —регуляция проницаемости полупроницаемых мембран, которые при наличии кальция со­храняют целостность, а в его отсутствие становятся пористыми и легко проницаемыми. Такая регуляция определяется большой распространенностью кальция, его двухвалентностью и наличи­ем в мембранах фосфат-анионов [Amer, Tsukada, Nesbett, 1967].

Другая важная функция ионов кальция — роль «вторичного мессенджера». При участии кальция происходит сопряжение химического стимула с секрецией, как, например, при высво­бождении нейромедиаторов под действием нервного импульса в синапсах или нервно-мышечных соединениях [Miledi, Slater, 1966] или выделении адреналина из мозгового слоя надпочеч­ников под действием ацетилхолина [Douglas, 1968]. Точно так же кальций необходим для сопряжения высвобождения нейро­медиатора при сокращении мышц. По-видимому, кальций ини­циирует пролиферацию различных типов клеток, таких как мы­шечные, лимфоциты и фибробласты. Он также играет важную роль в фагоцитозе. Многие из перечисленных эффектов могут быть вызваны ионофорами (разд. 14.2), осуществляющими транспорт кальция в клетку. Полагают, что на молекулярном уровне действие кальция заключается в облегчении доступа АТФазы к ее субстрату (АТФ) и обеспечении названных про­цессов энергией.

Кальций играет жизненно важную роль по меньшей мере в трех стадиях цикла сокращения — расслабления мышц позво­ночных [Taylor, Lymn, Moll, 1970]. В саркоплазматическом ре­тикулуме кальций находится в кальсеквестрине, белке, облада­ющем высоким сродством к кальцию — каждая его молекула содержит 43 атома кальция. Под действием нервного импульса происходит высвобождение кальция, инициирующего цепь ре­акций, вызывающих сокращение мышцы, после чего кальций поступает обратно в ретикулум с помощью кальций-магнийза- висимой АТФазы.

То, что кальций способствует свертыванию крови, известно давно. В некоторых тканях, особенно у низших животных, каль­ций может частично или полностью заменять натрий во входя­щем токе в нервной проводимости.

Только митохондрии млекопитающих способны накапливать кальций и при необходимости выделять его; возможно, таким образом осуществляется контроль за обызвествлением тканей. Митохондрии сердца накапливают кальций в обмен на натрий, а в митохондриях печени он заменяется ионами водорода, од­нако при этом сохраняется независимый канал для медлен­ного проникновения ионов кальция. Сокращение сердечной мышцы вызывается высвобождением кальция из митохондрий, которое в свою очередь происходит под действием ионов нат­рия или АМФ.

Кальмодулин — внутриклеточный, связанный с кальцием бе­лок, участвует во многих процессах, происходящих в организ­ме, например, в секреции, активации миозинкиназы и метабо­лизма циклических нуклеотидов. Подобный белок — тропо- нин-с, регулирует конформационные изменения скелетной мыш­цы. Контроль за сокращением скелетной мышцы полностью осуществляется внутриклеточным кальцием. Именно поэтому такие вещества, как нифедипин (разд. 14.2), блокирующие каналы, не оказывают на них никакого действия. С другой сто­роны, уровень кальция во внеклеточной жидкости сильно влия­ет на гладкую и сердечную мышцы.

Калпайн — это кальцийзависимая цистеинпротеаза, дейст­вующая в качестве необратимого регулятора почти во всех клет­ках млекопитающих [Murachi, 1983]. Протеины, содержащие у-карбоксиглутаматные остатки (у-карбоксигруппы образованы с помощью витамина К), являются важными факторами сверты­ваемости крови. Другие протеины этого типа находятся в ден­тине зубов и в матрице кости.

Для определения следовых количеств кальция в биохимии широко используют аэкворин. Флуоресценция этого белка, от­ветственного за голубое свечение медуз Aequorea, обусловлена в основном наличием кальция в среде [Shimomura, Johnson, 1969].

Роль кальция в механизмах действия лекарственных ве­ществ см. Weiss (1978), биологические аспекты — Anghilieri, (1982) и Cheung (1980).

Магний. Катион магния занимает второе место по распрост­раненности внутри клетки подобно тому, как кальций—вне ее. Магний является незаменимым звеном, обусловливающим це­лостность рибосом и соединяющим их с гпРНК. Он служит ко­фактором всех ферментов, использующих АТФ при переносе фосфатных групп, и для многих других ферментов, действие ко­торых связано с переносом групп или гидролизом. Магний ин­гибирует высвобождение АХ в концевой пластине двигательно­го нерва и во многих случаях действует как обратимый антаго­нист кальция. У бактерий магний — наиболее распространенный двухвалентный металл. Магний — ключевой компонент хлоро­филла, занимающий в его молекуле центральное положение. Повышенная частота смертных случаев от сердечных заболева­ний в местностях с мягкой водой обусловлена, по-видимому, от­сутствием Mg²⁺.

Калий и натрий, ионы которых похожи с точки зрения физи­ки, различаются по способности проникать сквозь клеточные' мембраны в состоянии покоя и возбуждения, по сродству к ме­ханизму активного транспорта и возможности активировать- ферменты. Так, например, мембрана нервного волокна в состоя­нии покоя в 30 раз более проницаема для К⁺, чем для Na+, а в- активном состоянии — в 10 раз более проницаема для Na+, чем для К+ (ср. разд. 7.5.1). Размер катионов в гидратированном

или негидратированном состоянии не играет существенной роли в избирательности, различия ее определяются разницей в зна­чениях свободных энергий: <

AF_KHCjj, центра — Д^осн. центра Д^кисл. ьоды + АРоси. воды»

где AF_ueHT_Pa —свободная энергия притяжения между катионом и отрицательно заряженным центром; ДР_ВОды — свободная энер­гия гидратации катиона. Основной переменной величиной, влияющей на соотношение избирательности Na+: К⁺, является величина отрицательного заряда на мембране, отражающаяся в величине рК_а; для Na+ предпочтительнее сильные кислоты, а точка перехода находится при рКа 3 [Diamond, Wright, 1969].

Калий — важнейший внутриклеточный ион всех живых ор­ганизмов. Натрия в большинстве клеток содержится мало, он появляется внутри клетки только в момент возбуждения. На­земные растения всегда содержат очень мало натрия.

Даже одновалентные ионы могут существовать изолирован­но и часть ионов натрия в живых тканях животных находится в осмотически неактивной форме. Катионы натрия удержива­ются полимерами, повторяющиеся звенья которых имеют по меньшей мере одну кислотную группу (примеры: нуклеиновые кислоты, мукополисахариды). Изолированные ионы натрия мо­гут быть мгновенно вытеснены ионами металлов более высокой валентности; концентрация ионов натрия измеряется с помощью натрийселективного электрода [Palaty, 1966].

В последнее время экспериментально найдено много аген­тов, изменяющих проницаемость мембран для этих ионов. Тет- родоксин (разд. 7.5.1) снижает проницаемость мембран для ио­нов натрия, а валиномицин (разд. 4.2) способствует поглоще­нию калия [Moore, Pressman, 1964]. Образуя комплекс с иона­ми калия, тетрафенилборат натрия (NaBPtu) может дисперги­ровать ткани на отдельные клетки [Rappaport, Howze, 1966].

Почки в норме выделяют натрий, но задерживают каЛий. Чем меньше лекарственные средства нарушают этот механизм, тем более хорошими диуретиками они являются (см. разд. 14.1).

Литий обычно не является компонентом клетки, но в отли­чие от всех остальных известных ионов может выполнять, хотя и с меньшей эффективностью, функцию натрия при проведении нервного импульса. Литий также проходит через изолирован­ную кожу лягушки, используя механизм, предназначенный для переноса натрия [Schou, 1957]. Успешное применение лития для лечения хронических психозов было начато в Австралии [Cade, 1949]; благодаря исследованиям Schou этот метод стал основным при лечении подобных заболеваний. Использование лития не сопровождается летаргией. К сожалению, его токсиче­ская доза только в три раза превышает терапевтическую.