ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПАССИВНОЙ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНИЗАЦИИ

Интерес к пассивной иммунизации против возбудителей холеры появился у некоторых исследователей в период VII пандемии холеры, несмотря на то что возможность созда­ния пассивного иммунитета к этим возбудителям была дока­зана в конце XIX в.

По данным N.F. Pierce и H.Y. Reynolds (1974), животные приобретали иммунитет к возбудителям холеры после парен­терального введения иммунных сывороток в дозах, обеспечи­вающих концентрацию в крови 100—500 ед. антитоксинов клас­са IgG.

В институте «Микроб» (совместно с Киевским и Киров­ским институтами переливания крови) разработаны методики приготовления человеческих гамма- и полиглобулинов против холерного экзотоксина. Эти глобулины в больших дозах (вслед­

ствие невысоких титров антитоксинов) в экспериментах на животных проявляли лечебное действие и формировали пас­сивный иммунитет [Волосивец А.И. и др., 1976, 1979’ Ада­мов А.К., 1980].

Кроме препаратов для парентерального применения, раз­рабатывались препараты и для пероральной пассивной имму­низации. В экспериментах на животных [Адамов А.К., 1980] было установлено, что для защиты от холеры необходимо перорально вводить 1500 ед. антитоксинов, 105 ед. вибриоцид- ных антител и 500 ед. агглютининов на 1 кг массы тела (при­мерно 5—10 мл сыворотки с высокими титрами антител). Для пассивной пероральной иммунизации используются сыворот­ки животных, производство которых значительно дешевле и проще.

В период VII пандемии вновь привлекла внимание исследо­вателей возможность использования молока иммунизирован­ных холерными антигенами коз и коров, предложенная еще в конце XIX в. [Кетчер Н.Я., 1892], для пероральной пассивной иммунизации людей с целью профилактики холеры [Мисни- кова М.А. и др., 1978; Boesman-Finkelstein М. et al., 1989].

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ И СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОПРОФИЛАКТИКА ХОЛЕРЫ

Иммунопрофилактика холеры слагается из двух направле­ний: повышения неспецифической устойчивости людей к возбудителям холеры и специфической иммунизации холер­ной вакциной.

Неспецифическая профилактика

Мероприятия, направленные на повышение неспецифи­ческого (названного нами «метаболическим») иммунитета, предпринимались в период ликвидации вспышек холеры. Они, как правило, были направлены на повышение эффективности ортомолекулярной формы метаболического иммунитета, ко­торый обусловлен устойчивым функционированием основных метаболических ферментных и регуляторных сетей в желудоч­ной, кишечной, иммунотрофической, эндокринной и нервной системах, способствующих продукции в достаточном количе­стве естественных физиологически необходимых молекул (со­

ляная кислота, перекиси), оказывающих вибриостатическое или вибриоцидное действие [Адамов А.К., 1982].

Активный ортомолекулярный иммунитет противохолерных вибрионов усиливается под влиянием мероприятий или ве­ществ, укрепляющих здоровье людей и способствующих нор­мальной секреции в желудочно-кишечном тракте, нормаль­ной активности метаболических окислительно-восстановитель­ных звеньев и естественных механизмов нейтрализации и выведения токсических веществ. К ним относятся: а) регуляр­ное сбалансированное доброкачественное питание; б) обеспе­чение доброкачественной питьевой водой; в) предупреждение перегревания; г) систематическое проветривание служебных и жилых помещений; д) предупреждение переутомления; е) ре­гулярный отдых и сон. Для активирования ортомолекулярного иммунитета к возбудителям холеры используются витамины группы В, соли [Афанасьев Б.Г. и др., 1970] и гормоны [Fung W. et al., 1973], стимулирующие секрецию желудочного сока. Ортомолекулярный иммунитет к возбудителям холеры, по- видимому, может быть вызван введением гормоноподобного вещества, ингибирующего реакцию тонкой кишки на холер­ный экзотоксин [Lange S.

Активный химический метаболический иммунитет создает­ся в организме при искусственном (с помощью химических веществ, не обладающих антивибрионной активностью) сти­мулировании образования в организме молекул или усиления функций ферментных звеньев, подавляющих жизнедеятель­ность холерных вибрионов. Для создания химического метабо­лического иммунитета оказался эффективным метод блокиро­вания рецепторов холерного экзотоксина. Согласно сообщени­ям G-Milhaud и соавт. (1983), S.T. Donta и соавт. (1988), введе­ние субъединицы В в кишечник животных блокирует холерогенное действие экзотоксина холерных вибрионов. В кон­тролируемых полевых испытаниях на 820 людях, получавших перорально 0,5—5 мг субъединицы В холерного экзотоксина, и на 838 людях, которые принимали плацебо, R.J.Glass и соавт. (1984) установили, что в больших дозах (5 мг) субъе­диница В резко снижала риск заболевания холерой по сравне­нию с группой принимавших плацебо.

Искусственный антибиотический иммунитет — невоспри­имчивость к возбудителям холеры, обусловленная введением в организм антибиотиков,— привлек внимание исследовате­лей за рубежом и в Советском Союзе в период VII пандемии холеры [Жуков-Вережников Н.Н. и др., 1966]. Наиболее широ­ко применялся для профилактики тетрациклин [Жуков-Ве- режников Н.Н., Ковалева Е.П., 1971; Покровский В.И. и др., 1988; Мединский Г.М. и др., 1989; Pastore G. et al., 1977]. Однако дальнейший опыт борьбы с холерой показал необос­нованность массовой антибиотикотерапии и целесообразность

ее применения только при явной возможности инфицирова­ния лиц, находившихся в непосредственном контакте с боль­ным или вибриононосителем.

Пассивный ортомолекулярный иммунитет к возбудителям холеры можно сформировать путем введения кислых напит­ков, способствующих повышению барьерной функции желуд­ка, смеси ферментов, компенсирующих дефицит ферментов в кишечнике, желчи и некоторых других веществ, образующих­ся и функционирующих в нормальном организме [Адамов

A. К.,1982].

Пассивный химический метаболический иммунитет к хо­лерным вибрионам можно сформировать посредством введе­ния веществ, связывающих в кишечнике холерный экзоток­син. К этим веществам относятся унитиол [Адамов А.К., Тихонов Н.Г., 1976] и гликосфинголипид, близкий к антиге­ну А группы крови [Bennum F.R, et al., 1989; Clemens J.D. et al., 1989].

Специфическая профилактика

C 1960 по 1973 г. в Советском Союзе производились для профилактики холеры убитые корпускулярные вакцины: хо­лерная, состоящая из штаммов классического биовара серова- ров Инаба и Огава; холерная Эль-Тор вакцина, включающая серовары Инаба и Огава, моновакцины Инаба и Огава обоих биоваров. Выпускались вакцины, убитые нагреванием или формалином в жидком виде, с 1976 г.~ в лиофилизирован­ном состоянии [Олли В.Д., Петрова Л.C., 1960; Караева Л.Т. и др., 1966, 1968; Лавровская В.M., 1969, и др.].

C 1973 г. одновременно с корпускулярными вакцинами в Советском Союзе начали выпускать химическую холерную вакцину «холероген-анатоксин + О-антиген».

Химическая вакцина «холероген-анатоксин + О-антиген» применялась для однократной подкожной иммунизации; ре­вакцинацию производили через 3 мес. При первичной имму­низации и ревакцинации доза вакцины составляла 0,5 мл.

Ни одна из разработанных в Советском Союзе холерных вакцин не испытывалась в полевых условиях в неблагополуч­ной по холере обстановке. Поэтому судить об их профилакти­ческой эффективности можно лишь по косвенным данным. В экспериментах на животных отечественные вакцины не ус­тупали зарубежным (табл. 105).

Оценивая эпидемиологическую эффективность применяв­шихся холерных вакцин в конце XIX — начале XX в.,

B. И. Яковлев [цит. по: Златогоров С.И., 1916] приводит мно­гочисленные материалы наблюдений, показавших, что по­ствакцинальный иммунитет непродолжителен, однако пока-

452

Таблица 105

Примечание. Показатели определены через 1 мес после иммунизации; анатоксины — в антитоксических единицах; 0 — нет эффекта; * величины, обратные разведению.

Иммунологическая эффективность различных холерных вакцин

затели заболеваемости клинически выраженными формами холеры, смертности от нее среди лиц, получивших профилак­тические прививки, как правило, были существенно ниже, чем среди прочих контингентов.

На основании результатов применения корпускулярных вакцин А.К.Адамов (1980, 1981) пришел к заключению, что вызываемый ими иммунитет защищает 60% привитых от за­болевания холерой.

По данным 1971 г., в Астраханской области на 315 тыс. привитых заболело 5 человек, а на 553 тыс. непривитых — 18 человек. Показатель заболеваемости в соответствующих груп­пах составил 1,6 и 3,3. В Керчи из 43 тыс. вакцинированных против холеры заболел 1 (показатель заболеваемости — 2,3), а из 85 тыс. непривитых заболело 8 человек (9,4) [Марчук Л.М. и др., 1973].

Наиболее достоверные данные об эффективности холерных вакцин получены в контролируемых испытаниях, проведен­ных ВОЗ в Индии (1963), на Филиппинах (1964) и в Бангла­деш (1966—1967). Эти исследования показали, что корпуску­лярные вакцины в случае инфицирования защищают от кли­нически выраженного заболевания холерой примерно 40—50% привитых людей в среднем на протяжении от 3 до 6 мес [Azurin S.C. et al., 1967; Moslei W.H. et al., 1969, и др.].

Учитывая непродолжительный эпидемиологический эффект холерных вакцин, применяемых обычно в предэпидемическом сезоне, важное практическое значение имеет определение иммунологических показателей у привитых в отдаленные сро­ки после вакцинации. В связи с этим в Ростовской области были проведены специальные исследования, посвященные данному вопросу в отношении корпускулярной вакцины и холероген-анатоксина [Марчук Л.М. и др., 1980; Медин­ский Г.М. и др., 1981].

Исследовали сыворотки крови взрослых лиц, проживавших в неблагополучной по холере местности и привитых холеро- геном-анатоксином. Всего исследовано 573 сыворотки: 325 взятых через 6 мес после вакцинации, 201 — через 12 мес и 47 — у непривитых. Определяли агглютинины в реакциях аг­глютинации (PA) и непрямой гемагглютинации (РИГА), виб- риоцидные антитела (РВА) в модификации И.В.Домарадско- го и Е.П.Ерохина (1971) и антитоксины в реакции пассивной гемагглютинации с эритроцитарным холерным энтеротокси- ческим диагностикумом (ЭХЭД) Волгоградского противочум­ного института (А.Ф.

Проведенные исследования показали, что через 6 мес после

вакцинации СГТ антител к сероварам Инаба и Огава соответ­ственно составляли: в PA — 14 (интервал 13—15) и 11 ∩1- 12); в PBA- 190 (154-234) и 120 (98-147); в РИГА-26 (24-30); в РПГА с ЭХЭД-41 (34-49). СГТ вибриоцидных антител у привитых были в 9—13 раз больше, чем в конт­рольной группе, СГТ агглютининов в РИГА—в 2 раза ан­титоксина — в 4 раза, а агглютининов в РА —лишь незначи­тельно превышали соответствующие показатели в контрольной группе (непривитых).

Через 12 мес после вакцинации СГТ антител составляли* в PA-14 (12-16) и 15 (14-17); в РВА-59 (44-79) и 34 (24-48); в РИГА - 18 (16-20); в РПГАс ЭХЭД- 13 (11-16). Следовательно, через год после вакцинации титры антител значительно снизились, но оставались на более высоком уров­не, чем в контрольной группе, где СГТ составляли: в PA- 10 (9-11) и 10 (10-10); в PBA - 14(11-20) и 13 (10-17); в РИГА-12 (9-16) и в РПГА с ЭХЭД-11 (8-13).

Спустя год в других районах области, неблагополучных по холере, были исследованы сыворотки крови 88 взрослых лиц, привитых холерогеном-анатоксином, 111 — привитых корпус­кулярной вакциной (в обеих группах забор крови осуществ­лялся через 5 мес после вакцинации). В качестве контроля исследовали сыворотку крови непривитых: 102, проживавших в той же местности, что и привитые, и 98 — из благополуч­ной по холере местности. СГТ у привитых холерогеном-ана­токсином и корпускулярной вакциной у большинства обсле­дованных были невысокими и в соответствующих группах составляли: в РВА—14,3 и 160,7; в РИГА —6,03 и 9,33; в РА — 1,2 и 3,2. У непривитых СГТ в РВА, РИГА и PA соот­ветственно составляли 2,34; 1,86; 1,02. Частота обнаружения диагностических титров антйтел (вибриоцидных — 1:1000 и выше, гемагглютининов и агглютининов — 1:40 и выше) у привитых холерогеном-анатоксином составила 26,1% по РВА; 25,3% по РИГА и 1,1% по РА, а у привитых корпускулярной вакциной — соответственно 36,9, 35,8 и 19,8%. В группе не­привитых лиц диагностические титры антител были обнару­жены только у 1 человека в РИГА в титре 1:40.

В некоторых районах страны с целью профилактики холеры в ее очагах проводилась иммунизация холерной вакциной всего населения: в южных районах РСФСР, Белорусской, Украин­ской, Азербайджанской, Армянской, Грузинской, Казахской, Туркменской, Узбекской, Киргизской ССР, в основном, в городах и населенных пунктах, расположенных по берегам рек: Волги, Дона, Днепра, Южного Буга, Урала, Аму-Дарьи, Амура; по берегам морей: Черного, Каспийского, Азовского, Балтийского — и Тихого океана (Приморский край). C 1981 г. в указанных регионах прививались только так называемые декретированные группы людей: работники пищевых отрас­

лей промышленности, общественного питания и торговли, продовольственных складов, транспортных средств; рабочие коммунального хозяйства, обслуживающие водопровод, кана­лизацию, бани, гостиницы, городской транспорт, обществен­ные пляжи и т.д.; служащие дошкольных учреждений, меди­цинский персонал больниц, санитарно-эпидемиологических станций, экипажи морских и речных судов, рыбаки и сплав­щики леса по рекам.

C 1989 г. профилактические прививки против холеры на территории бывшего Советского Союза не проводятся.

Несмотря на еще недостаточную эпидемиологическую эф­фективность и весьма кратковременные иммунологические сдвиги при использовании существующих холерных вакцин, дальнейшие исследования по их совершенствованию не утра­тили своей актуальности. По мере того как будет сконструи­рована эффективная холерная вакцина, обеспечивающая за­щиту 80—90 % привитых людей, вакцинация, несомненно, займет одно из ведущих мест в системе противохолерных мероприятий.