Этиотропная терапия

Вопросы этиотропного лечения холеры после окончания VI пандемии неоднократно пересматривались. C тех пор, как в 1926 г. Ф.Д.Эрелль получил хорошие результаты при лече­нии холеры бактериофагом, этот метод терапии приобрел широкое распространение.

Холерные бактериофаги, по-видимому, не могут подавлять размножение вибрионов в организме человека. Бесперспектив­ность, а возможно и повреждающее действие фага особенно наглядно было продемонстрировано К.Monsur и соавт. (1970), которые сообщили о лечении 8 больных алгидной формой холеры смесью из 4 видов холерного бактериофага. Даже мас­сивные дозы (2 ∙ IO¹²) частиц фага в 1 мл не вызывали лизиса

вибрионов. У 4 больных вибрионы выделялись из испражне­ний на фоне фаготерапии. Массивные дозы фага приводили к более длительному расстройству стула при больших потерях жидкости, чем в контрольной группе, не получавшей фаг. Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, в настоящее время нет убедительных материалов, свидетельствующих об эффективности фаготерапии холеры.

Новый этап в лечении холеры начался со времени широ­кого внедрения антибиотиков. Опыт последних эпидемий убе­дительно доказал, что при выраженном обезвоживании анти­биотики могут эффективно действовать лишь на фоне инфу­зионной терапии солевыми растворами и не заменяют полно­ценной регидратации. Применение антибиотиков в комплексе с водно-солевой терапией значительно сокращает продолжи­тельность диареи, уменьшает объем жидкости, теряемой с испражнениями и рвотой, и ускоряет очищение организма от вибрионов. Особенно эффективно их использование во время эпидемий.

Наиболее эффективным антибиотиком для лечения боль­ных холерой на протяжении последних 30 лет признается тетрациклин. C-Wallace и соавт. (1968) называли тетрациклин антибиотиком выбора при холере. Широкое применение тет­рациклина в практике борьбы с холерой обусловлено его хорошей переносимостью, выраженной органотропностью к желудочно-кишечному тракту, наилучшей клинической эф­фективностью.

Многочисленные исследования прошлых лет по изучению чувствительности холерных вибрионов к антибиотикам также показали, что она наиболее выражена по отношению к пре­паратам тетрациклинового ряда [Коробкова Е.И., 1959; Жу­ков-Вережников Н.Н. и др., 1966; Kuwahara S. et al., 1967, и др.]. При этом было установлено, что минимальная концен­трация тетрациклина, задерживающая рост холерного вибри­она (МЗК), составляла 0,6—2,5 мкг/мл. Аналогичные данные были получены и в наших исследованиях.^[II] Из 156 изученных штаммов вибриона, выделенных от 132 носителей и 24 боль­ных, 155 были высокочувствительны к тетрациклину. МЗК для 118 штаммов составила 1,25 мкг/мл. Лишь от 1 больной холерой был выделен штамм вибриона Эль-Тор, относительно устой­чивый к тетрациклину, и МЗК для него составила 10 мкг/мл.

Низкая чувствительность этого штамма к тетрациклину, по- видимому, была вызвана высокой изменчивостью его, так как за время наблюдения он потерял способность агглютиниро­ваться холерной О-сывороткой, а после отмены антибиотика вновь приобрел ее. В этом случае было отмечено совпадение пробирочных данных о чувствительности вибриона с резуль­татами антибиотикотерапии. Тетрациклин у этой больной был клинически неэффективен.

Некоторые исследователи считают более целесообразным ориентироваться при оценке чувствительности вибрионов к антибиотикам in vitro не на минимальную концентрацию, угнетающую рост вибриона, а на минимальную вибриоцид- ную концентрацию.

В основе высокой эффективности тетрациклина при холере лежит его способность быстро подавлять развитие вибриона. Так, К.Kobari и соавт. (1967) показали, что до лечения в 1 мл водянистого стула больного холерой можно обнаружить IO⁸виб­рионов, через 1 ч после приема тетрациклина их число падает до IO³-IO², а через 10 ч вибрионы полностью исчезают, что, однако, не может свидетельствовать об окончательном очище­нии организма от возбудителя.

Сравнительные испытания эффективности различных пре­паратов тетрациклина при холере (хлортетрациклин, тетра­циклин-метафосфат и солянокислый тетрациклин), назначав­шихся в одинаковой дозировке, показали, что наиболее быстрая нормализация стула при наименьшем объеме испраж­нений отмечалась у больных, получавших тетрациклин-мета- фосфат [Uylangco С. et al., 1967].

В последние годы рекомендуется лечение больных холерой доксициклином — препаратом тетрациклинового ряда с про­лонгированным действием.

В течение длительного времени широко обсуждался вопрос о времени начала антибиотикотерапии по отношению к регид­ратации. Официальные документы ВОЗ рекомендуют приме­нять антибиотики лишь после окончания регидратации, т.е. через несколько часов от начала терапии. По мнению В.Н. Ни­кифорова и соавт. (1970), действие антибиотика проявляется лишь к концу 1-х суток терапии и его целесообразно давать после прекращения рвоты. Н.Н. Жуков-Вережников и соавт. (1967—1971) считают, что антибиотики следует вводить не­медленно после поступления больного в стационар, и реко­мендуют для этой цели внутримышечные инъекции 100—200 мг тетрациклина или сигмамицина.

В настоящее время установлено, что пероральное введение антибиотиков целесообразно начинать только после устране­ния обезвоживания и прекращения рвоты, в большинстве случаев через 4—6 ч лечения.

Внутримышечное введение тетрациклина больным с выра­женным обезвоживанием бессмысленно, так как в связи с централизацией кровотока и нарушением капиллярного кро­вообращения препарат, введенный внутримышечно, не вса­сывается.

В работах, посвященных лечению холеры, рекомендуются самые различные схемы тетрациклинотерапии, дозировки и пути введения препарата, причем отечественные исследователи чаще предлагали небольшие дозировки тетрациклина — 100—200 мг на прием [Жуков-Вережников Н.Н. и др., 1966—1970; Ло­бан К.M., 1970—1971], тогда как за рубежом даже для лече­ния вибриононосителей используется разовая доза 500 мг, а для лечения больных — до 2 г на прием [Wallace С. et al., 1968]. Курсовая доза тетрациклина более постоянна: 4—6 г. Столь же различны и данные об интервалах между приемами тетрацик­лина: от 3 до 12 ч [Phillips R., 1966; Felsenfeld О., 1966; Pierce N. et al., 1970]. В большинстве случаев целесообразность назначения больших разовых дозировок (2 г) обусловливалась нехваткой медицинского персонала.

В ряде экспериментальных работ было показано, что уве­личение разовой дозировки тетрациклина свыше 500 мг при­водит лишь к избыточному выведению препарата, тогда как концентрация его в крови не возрастает [Климов К.В., 1966]. Известно, что у больных холерой происходит быстрая эваку­ация препаратов, принятых перорально.

сколько часов после приема. Поэтому прием разовых доз тет­рациклина, превышающих 500 мг, следует признать нецелесо­образным, тем более что они являются токсичными и превы­шают высшую разовую дозу, разрешенную Государственной фармакопеей.

Несколько иной взгляд должен быть на рекомендации ВОЗ по применению разовых доз доксициклина. В руководстве по борьбе с холерой 1992 г. его рекомендуется назначать одно­кратно в дозе 300 мг. Эффективность такой терапии оценива­лась лишь клинически и главным образом имеет преимуще­ства в экономическом плане в условиях крупных эпидемий холеры. К сожалению, отсутствует информация о фармакоки­нетике препарата при подобной терапевтической тактике. По нашему мнению, однократное оральное введение доксицик­лина при значительной диарее и неукротимой рвоте вряд ли позволит достичь вибриоцидных концентраций в просвете и пристеночных слоях тонкой кишки, а дозировка в 300 мг также превышает не только высшую разовую, но и высшую суточную дозу, рекомендуемую фармакопеей в нашей стране.

Учитывая быстрое выведение антибиотика при холере, назначение больших доз тетрациклина не может служить ос­нованием для увеличения интервалов между приемами. Наи­более оправдано назначать его через 6 ч. Доксициклин назна­чается в 1-е сутки с интервалом в 12 ч, а в последующие — 1 раз в день. Существующие схемы лечения тетрациклином предусматривают различную общую продолжительность тера­пии, хотя курсовая доза в большинстве таких схем остается неизменной. Зарубежные исследователи считают вполне дос­таточным курсы лечения в 40—72 ч. Такой режим антибиоти- котерапии предлагается и документами ВОЗ.

Отсутствие достаточной терапевтической эффективности, высокий процент бактериологических рецидивов в наблюде­ниях С.Wallace и соавт. (1968) убеждают в несостоятельности столь коротких курсов. Как замечают сами исследователи, при кратковременном курсе не столько уничтожаются вибрионы, сколько временно подавляется их развитие. Существенным недостатком этих исследований является оценка результатов лечения не по времени окончательной нормализации стула, а только по сроку появления каловых примесей, что, по наше­му мнению, еще не может свидетельствовать о выздоровлении.

Зарубежные исследователи оправдывают короткие курсы экономическими соображениями, нередко пренебрегая эпи­демиологической опасностью и неполным клиническим выз­доровлением больных [Pierce N. et al., 1968; Thomas J., 1971, и др.]. Даже в официальных документах ВОЗ рекомендуется выписывать больных уже через 24 ч после прекращения диа­реи и завершения короткого курса лечения тетрациклином. Понятно, что при подобной тактике, которая совершенно

немыслима в наших условиях, возможно продолжение эпиде­мической вспышки в течение длительного времени.

Следует остановиться на предложении A.Karchmer и соавт. (1971) о дифференцированном подходе к продолжительности назначения тетрациклина. Короткий курс лечения эти иссле­дователи рекомендуют во время вспышек холеры в эндемич­ных районах, где ограничены ресурсы. Поскольку тотального уничтожения холерного вибриона во внешней среде достичь не удается, то длительность выделения вибрионов является менее важной проблемой, чем раннее и экономичное лечение диареи. При вспышках инфекции в неэндемичных районах необходимо полное уничтожение вибрионов, и поэтому на­значение эффективных антибиотиков в течение по крайней мере 7 сут авторы считают целесообразным, так как при этом сводится к минимуму возможность вибрионовыделения. По­добная практика, хотя она и объяснима с точки зрения сегод­няшней ситуации, кажется ошибочной, так как она может привести к возникновению вторичных эндемичных очагов в слаборазвитых странах с постоянной угрозой заноса холеры в любой другой район мира.

С.Carpenter и соавт. (1966) считают, что лечение антиби­отиками менее 3 сут неэффективно ни с клинической, НИ C бактериологической точек зрения.

Если короткие курсы снижают эффективность лечения, то необоснованное удлинение сроков тетрациклинотерапии уве­личивает возможность побочных реакций.

В нашей стране принят 3—5-дневный курс лечения с на­значением 300 мг тетрациклина через 6 ч. Эта схема впервые была апробирована и проверена в клинических условиях во время астраханской вспышки 1970 г. В качестве контрольной группы были больные, получавшие только патогенетическую терапию. Последняя в обеих группах была идентичной. Резуль­таты исследования в днях болезни по двум параметрам пред­ставлены в табл. 100. У отдельных больных при обезвоживании III-IV степени (3,7 %) даже при лечении тетрациклином в течение 5 сут нормальный стул появлялся только на И —14-й дни болезни. Обычно это были больные пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой систе­мы и желудочно-кишечного тракта. Следует учесть, что перед появлением оформленного стула у некоторых больных отме­чались запоры в течение 1—3 сут, что, возможно, было выз­вано ослаблением двигательной активности кишечника вслед­ствие гипокалиемии. Так, например, если учитывать время появления калового стула, то оно наступало у больных с обезвоживанием IIl-IV степени, получавших тетрациклин, в среднем через 4,9 дня болезни, тогда как в контрольной груп­пе только через 5,8 дня. Эта разница будет еще более демон­стративной, если учитывать не дни болезни, а дни лечения.

Нормализация стула и очищение организма от возбудителей у больных при лечении тетрациклином в сравнении с контрольной группой (%)

Одним из важных показателей эффективности тетрацикли- нотерапии является сокращение количества жидкости, введен­ной внутривенно. При дегидратации IV степени больным, не получавшим антибиотики, потребовалось ввести в среднем 41,7 л, получавшим тетрациклин — 26 л. Разница составила 16 л.

Очищение организма от возбудителя, как видно из табл. 100, не всегда прекращалось после курса тетрациклино- терапии; более того, 11% больных был проведен повторный курс антибиотикотерапии (обычно левомицетин по 500 мг через 6 ч в течение 5 сут). Выделения вибриона более 3 нед не отмечено. У больных контрольной группы вибрионовыделение продолжалось примерно в 2 раза дольше, чем у леченных тетрациклином, что увеличило длительность стационарного лечения до 24 дней вместо 15,5 дня у леченных тетрацикли­ном.

Полученные нами результаты могут показаться несколько худшими, чем в наблюдениях зарубежных исследователей [Pierce N. et al., 1968]. В значительной степени это связано с более тщательной регистрацией динамики стула и более час­тыми контрольными бактериологическими исследованиями в периоде реконвалесценции, чем в наблюдениях указанных ав­торов, которые практиковали раннюю выписку больных из стационара.

Одновременно была изучена сравнительная клиническая эффективность разовых дозировок тетрациклина 300 и 500 мг при пероральном приеме их через 6 ч в течение 5 сут у боль­ных холерой с различной степенью обезвоживания и у виб-

риононосителей. У больных с I степенью обезвоживания нор­мализация стула наступала уже в первые 3 сут антибиотико- терапии. В группе больных с обезвоживанием H степени ис­пражнения становились каловыми в среднем через 3,5 дня и оформленными через 4,8 дня заболевания. Вибрионовыделе- ния после лечения по этим схемам при дегидратации I— II степени не отмечено.

У больных с эксикозом III-IV степени испражнения ста­новились каловыми в среднем через 4,9 дня, а оформленны­ми — через 6,7 дня заболевания. Вибрионы исчезали из ис­пражнений уже через 24—48 ч лечения тетрациклином, одна­ко после отмены его у 7% больных отмечалось повторное выделение вибрионов.

При всех степенях обезвоживания эффективность лечения не зависела от разовой дозы тетрациклина. Вибрионовыделе- ние после отмены антибиотика наблюдалось у значительно обезвоженных больных одинаково часто как среди получавших на прием 300 мг, так и среди получавших 500 мг тетрациклина.

Самым объективным критерием сравнительной эффектив­ности различных дозировок тетрациклина являются особенно­сти его фармакокинетики, поэтому, учитывая эмпирический характер большинства предложенных схем лечения, мы сочли необходимым дополнить данные о клинической эффективно­сти изучением концентрации препарата в жидкостях и тканях организма при различных формах холеры [Тимина В.П. и др., 1973; Туманов Ф.А. и др., 1973].

Концентрация тетрациклина в сыворотке крови исследова­лась в начале и в конце курса терапии, т.е. на 1-е и 5-е сутки лечения. В 1-е сутки лечения через 3—4 ч после приема 500 мг тетрациклина у больных при дегидратации I-II степени она составила 2,0 ± 0,39 мкг/мл, а при дегидратации III-IV сте­пени была более низкой — 0,67 ± 0,29 мкг/мл. В конце курса лечения почти те же концентрации достигались после приема только 300 мг тетрациклина (в этих же группах больных через 3—4 ч соответственно 1,73 ± 0,55 и 0,67 ±0,12 мкг/мл). На 5-е сутки терапии концентрация тетрациклина в сыворотке крови через 3—4 ч после приема 500 мг препарата достигает макси­мума — 2,7 ± 0,27 мкг/мл, затем быстро снижается и через 8 ч равна лишь 0,78 ±0,12 мкг/мл. У больных с менее выражен­ным обезвоживанием отмечена аналогичная динамика, с той лишь разницей, что максимальная концентрация тетрацикли­на в сыворотке крови была более высокой, чем у тяжелоболь­ных, и равнялась 3,92 ± 0,55 мкг/мл.

Следовательно, анализ концентрации тетрациклина в сы­воротке крови у больных с различной тяжестью течения по­казал, что после приема одинаковых разовых доз тетрацикли­на она достоверно более высокая у больных с менее выражен­ным обезвоживанием, тогда как при дегидратации III—

IV степени только прием 500 мг тетрациклина, и то лишь в конце курса, позволяет достигнуть уровня препарата, превы­шающего минимальную концентрацию, задерживающую рост вибриона.

Концентрация тетрациклина в слизистой оболочке желуд­ка, полученная методом аспирационной биопсии, колебалась от 11 до 106 мкг/г, в слизистой оболочке тонкой кишки —от 18 до 625 мкг/г, толстой кишки —от 7,3 до 160 мкг/г. Суще­ственной разницы в содержании антибиотика в тканях желу­дочно-кишечного тракта при различной тяжести течения и при разных дозировках препарата не отмечено.

Быстрая абсорбция тетрациклина тканями, особенно в верхнем отделе тонкой кишки, и высокое содержание в них антибиотика в процессе всего периода лечения, по-видимо­му, не следует рассматривать как фактор, благоприятствую­щий повышению результативности терапии больных холерой. Задержка тетрациклина в тканях (до 80% введенной дозы) и возможное связывание его тканевыми белками препятствуют свободной диффузии тетрациклина в кровь и, что особенно важно, в просвет желудочно-кишечного тракта.

В связи с указанным обстоятельством представляло особый интерес определение концентрации антибиотика в содержи­мом желудка и начального отдела тонкой кишки. Из 37 проб желудочного сока, взятых у больных в разные сроки лечения тетрациклином, в 30 концентрация препарата была ниже 1,25 мкг/мл, а в 14 даже ниже 0,31 мкг/мл, т.е. значительно меньше минимального вибриостатического уровня, определяе­мого in vitro. Содержание антибиотика в исследованных пробах было снижено как в начале, так и в конце курса и не зависело ни от степени дегидратации, ни от дозировки препарата.

Концентрация тетрациклина в кишечном соке была ис­следована у 17 больных (в основном в конце курса тетрацик- линотерапии). Уровень антибиотика варьировал от 0,75 до 120 мкг/мл, причем в 4 случаях был ниже МЗК. В 3 из этих наблюдений больные получали на прием 300 мг тетрациклина.

Несмотря на низкий уровень тетрациклина в начальных отделах желудочно-кишечного тракта, концентрация его в испражнениях была высокой во все периоды лечения. Однако содержание тетрациклина в бескаловом стуле, хотя и во мно­го раз превышало МЗК, было значительно меньшим по срав­нению с оформленным стулом.

Поэтому при более легком течении холеры, особенно в конце лечения, выявлены наибольшие концентрации антиби­отика в стуле. Так, например, у больных с I-II степенью обезвоживания на 5-е сутки лечения даже при разовой дозе 300 мг тетрациклина его концентрация в стуле составляла 594 ± 57 мкг/мл. Концентрация тетрациклина в водянистом стуле также достигала несколько сотен микрограммов в 1 мл

и, несомненно, была вибриоцидной. Уже через 1 ч после первого приема тетрациклина он обнаруживался в бескаловом стуле в концентрации от 90 до 160 мкг/мл. В среднем же за 1-е сутки лечения его уровень составил 199 ± 60 мкг/мл. По мере нормализации стула содержание в нем тетрациклина нараста­ло к 5-м суткам лечения до 399 ± 100 мкг/мл. Высокое содер­жание антибиотика в стуле больных холерой является, по- видимому, основной причиной быстрого исчезновения виб­рионов из испражнений и отсутствия вибрионовыделения в течение курса тетрациклинотерапии.

Высокую концентрацию тетрациклина в испражнениях нельзя объяснить только выведением невсосавшегося препа­рата: по-видимому, в известной мере она связана с повышен­ной экскрецией антибиотика толстой кишкой. Косвенно это подтверждается высоким содержанием тетрациклина в слизи­стой оболочке толстой кишки. На возможность аналогичного механизма при острой дизентерии указывает К.В. Климов (1966).

Концентрация тетрациклина в моче была сравнительно постоянной (200—300 мкг/мл). Некоторое увеличение ее на­блюдалось в конце курса лечения у больных с дегидратацией I-H степени, получавших максимальную дозу антибиотика.

Существенной особенностью фармакокинетики тетрацик­лина у больных холерой является быстрое его выведение. В на­ших наблюдениях у отдельных больных холерой уже в 1-е сутки выводилось с испражнениями до 85 % принятой дозы. Как показано в табл. 101, наибольшее количество тетрациклина выводилось больными с дегидратацией III-IV степени в пе­риоде выраженной диареи. Напротив, у больных с более лег­ким течением холеры выводилось с испражнениями значи­тельно меньшее количество тетрациклина. После уменьшения объема стула и появления каловых испражнений потери анти­биотика значительно снижаются даже у тяжелых больных.

Таблица 101

Выделение тетрациклина у больных холерой (мг)

Поскольку концентрация тетрациклина в стуле на протяже­нии лечения меняется незначительно, то максимальные потери его с испражнениями в 1-е сутки связаны в основном с боль­шим объемом стула (до 22 л в сутки). Быстрое выведение из организма большей части принятой дозы, по-видимому, явля­ется основной причиной низкого содержания препарата в про­свете тонкой кишки, т.е. в зоне размножения возбудителя, что в свою очередь приводит к неудовлетворительным результатам лечения даже при назначении максимальных доз.

Б о л ь н о й Д., 65 лет. Диагноз: холера; дегидратация IV степени; хронический гипацидный гастрит.

Заболевание началось остро с появления частого обильного водя­нистого стула и повторной рвоты, быстро нарастающей общей сла­бости и судорог мышц конечностей. Доставлен в отделение через 8 ч от начала заболевания в состоянии декомпенсированного обезвожи­вания. Температура тела 35,9 ⁰C. Черты лица заострившиеся, глаза запавшие, отмечен симптом «темных очков», общая синюшность кожных покровов. Кожа покрыта холодным, липким потом, тургор резко снижен. Афония. Периодические судороги конечностей. Число дыханий —28 в 1 мин. Пульс и АД не определялись, тоны сердца были глухими. Язык сухой, густо обложен коричневатым налетом. Живот втянут, при пальпации безболезненный, урчание в правой подвздошной области. Стул водянистый, с зеленоватым оттенком. Мочевой пузырь пуст. Больной в сознании, но заторможен.

Через 15 мин после струйного введения раствора «Трисоль» у больного начали определяться пульс и АД, через несколько часов прекратились судороги, исчез цианоз, голос стал звучным. Анурия продолжалась в течение 15 ч, олигурия — 3 сут. За 1-й час лечения введено струйно 8,5 л раствора «Трисоль», в 1-е сутки больной полу­чил внутривенно 28,7 л, за весь период лечения — 33,7 л жидкости.

На 3-й сутки тетрациклинотерапии по 500 мг через 6 ч стул принял каловый характер, но полностью нормализовался лишь через 8 сут. При контрольном исследовании на 3-й день после отмены антибиотика из желчи был вновь выделен вибрион. Таким образом, даже прием максимальных доз препарата в течение 5 сут не позволил получить хороший терапевтический эффект и окончательное очище­ние организма от возбудителя.

Исследование кинетики тетрациклина у данного больного пока­зало, что уже через 1 ч после приема 1-й дозы концентрация его в испражнениях составила 90 мкг/мл. Выведение тетрациклина с бес- каловым стулом за 1-е сутки лечения равнялось 85,5% от принятого количества его, с мочой — 3,8%. Следовательно, почти весь прини­маемый больным антибиотик быстро выводился из организма в остром периоде заболевания, что и обусловило, по-видимому, его неэффек­тивность, несмотря на высокую чувствительность к тетрациклину выделенных от больного штаммов вибриона (1,25 мкг/мл).

Результаты изучения сравнительной эффективности различ­ных схем терапии тетрациклином с использованием данных о его кинетике и ряда других современных методов показали, что при обезвоживании I-II степени разовые дозировки в 300 мг, принимаемые через 6 ч в течение 5 сут, всегда обес­печивали хороший клинический эффект. У больных с дегид- 26* 395

ратацией III-IV степени пероральный прием даже 500 мг тетрациклина через 6 ч в течение 5 сут не только не устранял вибрионовыделения, но и не всегда давал удовлетворитель­ные клинические результаты.

Для повышения эффективности антибиотикотерапии у тя­желобольных необходимо было прежде всего добиться более высоких концентраций тетрациклина в очагах размножения вибриона. Поскольку пероральный прием максимальных доз далеко не во всех случаях позволял этого достигнуть, мы проанализировали возможность парентеральных способов вве­дения тетрациклина.

Так как в литературе имелись сообщения о большей эф­фективности внутримышечных инъекций тетрациклина [Жу­ков-Вережников Н.Н. и др., 1967—1971; Лобан К.M., 1970], в ряде тяжелых случаев тетрациклин лечащими врачами вне холерного госпиталя в Астраханском очаге вводился внутри­мышечно. Обычно он назначался по 200 мг через 6 ч в течение 5 сут. В группе больных с дегидратацией III-IV степени мы не смогли выявить терапевтических преимуществ при внутримы­шечном введении препарата по сравнению с группой боль­ных, принимавших тетрациклин перорально. В то же время число бактериологических рецидивов было несколько боль­шим среди лиц, получавших тетрациклин внутримышечно.

Исследование фармакокинетики тетрациклина после внут­римышечного введения показало, что концентрация препара­та в содержимом желудка и двенадцатиперстной кишки рав­нялась 4—7 мкг/мл, т.е. в несколько раз превышала мини­мальную вибриостатическую. Однако концентрация тетрацик­лина в бескаловом стуле колебалась от 1 до 27 мкг/мл и в целом была гораздо более низкой, чем у лиц, принимавших тетрациклин перорально. К концу лечения в каловом стуле она оказалась еще меньшей: от 3 до 6 мкг/мл. Следовательно, внутримышечное введение тетрациклина не может быть при­знано лучшим способом.

Лучшие клинические результаты при лечении больных C декомпенсированным обезвоживанием достигнуты при ком­бинированном введении тетрациклина: в период выраженной диареи препарат вводился внутривенно, а после прекращения рвоты внутривенное вливание дополнялось пероральным при­емом. В периоде появления каловых испражнений больной получал антибиотики только перорально.

Изучение фармакокинетики тетрациклина при комбиниро­ванном лечении показало, что внутривенное введение в на­чальном периоде при явлениях анурии и олигурии позволяет сохранить значительную часть антибиотика в организме, так как потери его с калом не превышают 10—15%. По мере увеличения диуреза и уменьшения секреции жидкости в тон­кой кишке большая часть внутривенно введенного препарата выводится с мочой и не достигает просвета кишечника, что

делает нецелесообразным дальнейшее использование этого способа терапии. Напротив, при пероральном поступлении тетрациклина в периоде реконвалесценции потери его мини­мальны, что увеличивает эффективность лечения.

Сравнительный анализ современного состояния антибио- тикотерапии, многочисленные клинические наблюдения, функционально-морфологические, фармакохимические и бак­териологические исследования позволяют считать наиболее рациональной следующую схему лечения больных холерой тет­рациклином в зависимости от степени дегидратации и периода заболевания.

При дегидратации II степени тетрациклин назначается перорально по 300 г через 6 ч в течение 5 сут. Больные с дегидратацией I, а в некоторых случаях и II степени не нуж­даются в антибиотикотерапии.

При дегидратации III-IV степени этиотропная терапия должна начинаться вместе с регидратационной с назначения высших разовых доз. Через 6—8 ч при полноценной водно­солевой терапии почти все больные могут принимать тетра­циклин внутрь. В этом периоде проводится комбинированная терапия: 250—300 мг тетрациклина (50—60 % дозы) назнача­ется внутрь, остальное количество высшей разовой дозы вво­дится внутривенно капельно. После появления калового стула и увеличения диуреза (обычно на 2—4-е сутки лечения) внут­ривенное вливание антибиотика прекращается, и тетрацик­лин назначается внутрь по 500 мг через 6 ч.

Общая продолжительность курса тетрациклинотерапии — 3—5 сут в зависимости от клинической эффективности.

Создание отечественного антибиотика тетрациклинового ряда — доксициклина, терапевтическая концентрация кото­рого в организме длительно сохраняется после разового при­ема, позволяет при лечении больных холерой назначать его в 1-е сутки 2 раза (по 0,1 г через 12 ч), а в последующие 2 сут однократно по 0,1 г.

В связи с отдельными терапевтическими неудачами в лите­ратуре обсуждается возможность появления вибрионоустойчи- вости к тетрациклину. Сообщается, что среди культур, выде­ленных на Филиппинах, было обнаружено несколько штам­мов, устойчивых к стрептомицину, хлорамфениколу и тетра­циклину [Kobari К. et al., 1970]. Единичные устойчивые к тетрациклину in vitro штаммы вибриона обнаружены и в Астрахани. В этих случаях тетрациклин был клинически недо­статочно эффективен. Поданным И.В. Сеппи (1972), 3% иссле­дованных штаммов вибриона устойчивы к тетрациклину. N.Pierce и соавт. (1968) отмечают, что с 1964 по 1967 г. в Калькутте наблюдалось снижение чувствительности к тетрациклину штам­мов, выделенных от больных; при этом вибриоцидная концен­трация возросла с 5. до 8 мкг/мл. Если в 1964 г. 25% штаммов

погибали при концентрации тетрациклина 1 мкг/мл, то в 1967 г. эта концентрация не вызывала даже угнетения роста вибрионов всех испытанных штаммов. По данным В.Л. Семи- отрочева и Л.Г. Филатова (1975), для небольшой группы штам­мов (около 1,5%) минимальная вибриостатическая концент­рация тетрациклина равнялась даже 100 мкг/мл.

В Танзании и некоторых других странах Африки в после­дние годы обнаружены заболевания, вызванные холерными вибрионами Эль-Тор с множественной лекарственной резис­тентностью, обусловленной R-фактором — плазмидой, принад­лежащей к Inc С-группе. По данным ВОЗ, широкое примене­ние антибиотиков с профилактической целью может вызвать накопление в природе антибиотикоустойчивых штаммов. В связи с этим антибиотикоустойчивость холерных вибрионов следует контролировать постоянно, с тем чтобы своевременно приме­нять эффективные препараты.

Из других антибиотиков наиболее часто применяется хло­рамфеникол или его отечественный аналог — левомицетин. Холерные вибрионы обладали высокой чувствительностью к этому антибиотику [Ермольева З.В., Ведьмина Е.А., 1969; Ганин В.C., 1970].

По мнению ряда исследователей, хлорамфеникол несколь­ко уступает по клинической эффективности тетрациклину. В сравнительных исследованиях С.Wallace и соавт. (1968) при назначении хлорамфеникола отмечена более продолжительная диарея (на 6 ч), и несколько больший объем стула (на 1,5 л) по сравнению с группой больных, получавших тетрациклин. Особенно заметна была разница в продолжительности вибри- оновыделения: 2 сут при лечении тетрациклином и 4 сут при лечении хлорамфениколом. N-Pierce и соавт. (1967) и К.Kobari и соавт. (1968, 1971) не обнаружили значительных различий в клиническом течении холеры при лечении этими антибио­тиками, хотя вибрионовыделение было более продолжитель­ным у больных, получавших хлорамфеникол. Все эти исследо­ватели применяли короткие курсы лечения хлорамфениколом: по 500 мг через 6 ч в течение 2—3 сут.

Учитывая результаты этих наблюдений, применение таких коротких курсов нельзя считать целесообразным ни с клини­ческой, ни с эпидемиологической точки зрения. Мы приме­няли 5-дневный курс лечения левомицетином, назначая пре­парат по 500 мг через 6 ч. Клиническая эффективность и сроки вибрионовыделения были примерно такими же, как и в группе больных, леченных тетрациклином. Однако многие больные плохо переносили левомицетин, и при его назначе­нии рвота появлялась гораздо чаще, чем у принимавших тет­рациклин. По мнению C-Carpenter и соавт. (1972), хлорамфе­никол может индуцировать множественную резистентность к антибиотикам у штаммов холерного вибриона, и поэтому его не следует применять слишком широко-

Таким образом, проводимые в последние годы исследова­ния подтверждают заключение Комитета экспертов ВОЗ по холере о том, что при наличии обоих препаратов следует применять тетрациклин. При отсутствии тетрациклина или в редких случаях его неэффективности, несмотря на указанные недостатки, хлорамфеникол может быть достаточно успешно применен для этиотропной терапии. В этих ситуациях, на наш взгляд, также необходим дифференцированный подход.

При лечении больных холерой с дегидратацией III-IV сте­пени целесообразно комбинированное (внутривенное и перо­ральное) назначение левомицетина. Для внутривенного влива­ния может с успехом применяться хлороцид или отечествен­ный препарат левомицетина сукцинат натрия. Первая доза на­значается только внутривенно (500 мг левомицетина сукцината) в нескольких литрах регидратационной жидкости. Через 6—8 ч показано комбинированное его назначение с введением ¹∕₂ра­зовой дозы внутривенно до появления калового стула с после­дующим переходом только на пероральный прием 500 мг через 6 ч. Общая продолжительность курса лечения левомицетином — 5 сут. При дегидратации II степени препарат назначается боль­ным перорально по той же схеме в течение 5 сут. Для лечения вибриононосителей при необходимости применяются аналогич­ные дозировки левомицетина в течение 3—5 дней.

В отдельных исследованиях сообщается о хороших результа­тах при лечении холеры эритромицином, который не уступает по своей эффективности тетрациклину и хлорамфениколу [Kobari К. et al., 1967; Uylangco С. et al., 1967]. Эритромицин назначался перорально по 300 мг через 6 ч в течение 2—3 сут.

Достаточно широко при лечении холеры применяются препараты нитрофуранового рада — фуралазин и фуразолидон. По своему терапевтическому действию они уступают тетра­циклину, однако при эпидемиях, вызванных антибиотикоре­зистентными штаммами вибриона, эти препараты могут стать незаменимыми. Не менее важно и то, что нитрофурановые препараты гораздо дешевле антибиотиков. Фуралазин следует назначать больным холерой по 250 мг через 6 ч в течение 3 сут [Kobari К. et al., 1971]. Через 3—5 ч после приема 250 мг фура- лазина у всех больных в испражнениях достигалась концентра­ция, задерживающая рост вибрионов (не ниже 0,1 мкг/мл) с одновременным уменьшением количества вибрионов в стуле. У большинства больных высокая концентрация фуралазина со­хранялась в течение 4 ч, причем у части из них количество вибрионов увеличивалось при снижении уровня препарата.

N.Pierce и соавт. (1968), сравнивая эффективность различ­ных доз фуразолидона, рекомендуют назначать его по 100 мг через 6 ч в течение 3 сут. Увеличение этой дозировки в 2 раза не давало терапевтических преимуществ и вызывало в ряде случаев рвоту. Следует учитывать, что, несмотря на ограни­

ченное применение этого препарата при холере, резистент­ность вибрионов in vitro к нему возрастает. Если в 1962 г. большинство вибрионов было чувствительно к концентрации фуразолидона 1 мкг/мл, то в 1967 г.—лишь к 8 мкг/мл.

Нельзя не считаться с возможностью побочных реакций при широком применении нитрофурановых препаратов. В ма­териалах ВОЗ сообщается, что эти препараты могут вызывать гемолиз у лиц с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидро- геназы. Недостаточность этого фермента характерна, для 20% населения некоторых этнических групп Центральной Азии, Африки и стран Средиземноморья, где последние годы реги­стрировалась холера. Несмотря на указанные побочные реак­ции, а также ограниченное его использование у детей раннего возраста, в руководстве по борьбе с холерой ВОЗ (1992) фуразолидон рассматривается как предпочтительный антивиб- риоцидный препарат для беременных женщин, которым в большинстве стран мира, в том числе и в России, не реко­мендуется применение тетрациклина, левомицетина или суль­фаниламидных препаратов. Фуразолидон в этих случаях назна­чается в течение 3—5 дней по 100 мг через 6 ч.

Несмотря на сообщения отдельных исследователей, рабо­тавших во время эпидемии холеры в Западной Африке, о целесообразности применения при холере сульфаниламидных препаратов пролонгированного действия, в настоящее время они не находят широкого применения в клинике.

Вопреки имевшемуся опыту лечения больных холерой в Африке сульфадоксином (фаназилом), ВОЗ после проведения контрольных испытаний считает его неэффективным и не рекомендует его использование. Кроме того, в отдельных слу­чаях этот препарат вызывал серьезные осложнения вплоть до летальных исходов.

Среди сульфаниламидных препаратов наибольшее распро­странение при лечении больных холерой получил тримето­прим — сульфаметоксазол (котримоксазол, бисептол). Благо­даря его способности длительно сохраняться в организме и пролонгированному действию препарат назначается с 12-ча­совым интервалом в течение 3 дней. Наряду с доксициклином в настоящее время он рассматривается как препарат выбора при лечении холеры в эпидемических условиях. Взрослым рекомендуется принимать бисептол-480 по 2 таблетки. В связи с тем что детям в возрасте до 8 лет не рекомендуется назна­чение тетрациклина из-за его побочного действия, единствен­ным надежным препаратом при холере является бисептол. В этих случаях он назначается в дозе 30 мг/кг 2 раза в день в течение 3 сут, при этом для детей раннего возраста пред­почтительно применять его в форме сиропа.

В целом при выборе антибиотиков в случае эпидемии хо­леры следует учитывать резистентность к антибиотикам мес-

тных штаммов вибриона. Особую ценность имеют сведения о характере чувствительности к антибиотикам новых изолятов вибриона в данном или соседних районах. Однако не меньшее значение должно уделяться и результатам клинической эф­фективности. В частности, если диарея продолжается более 48 ч после начала антибиотикотерапии, следует подозревать резистентность холерного вибриона к антибиотикам.

Лечение вибриононосителей преследует цель сократить сро­ки бактериовыделения и предупредить развитие длительного носительства. Наиболее широко в настоящее время применя­ются препараты тетрациклинового ряда и левомицетин.

Относительно схем лечения вибриононосителей нет едино­го мнения, Н.Н. Жуков-Вережников и В.Л. Семиотрочев (1969) считают, что лечение тетрациклином перорально по 800 мг в сутки в течение 5 дней приводит к полному освобождению организма человека от вибрионов. C-Wallace (1968) и N.Pierce и соавт. (1971) рекомендуют применять тетрациклин для ле­чения вибриононосителей в дозе 500 мг 4 раза в сутки в течение 48 ч, так как, по их данным, выделение вибрионов после такого лечения отмечается значительно реже, чем при назначении меньших доз препарата.

JXindenbaum и соавт. (1967), несмотря на то что назначали больным холерой по 500 и 750 мг тетрациклина в течение 48— 72 ч через каждые 6 ч, все же наблюдали в 25—30% случаев бактериологические рецидивы; при этом вибрионы продолжа­ли выделяться лишь у 8% больных контрольной группы.

В табл. 102 представлены результаты лечения вибриононо­сителей тетрациклином, левомицетином, поливитаминами и колибактерином.

Таблица 102

Длительность выделения вибрионов Эль-Тор у больных и переболевших при различных методах лечения (%)

Как видно из данных табл. 102, у основной массы носите­лей выделение вибрионов заканчивалось до лечения. Процент лиц, продолжавших выделять вибрион после лечения, коле­бался от 2,8 до 5,9 (разница статистически недостоверна). Повторное выделение вибрионов среди носителей всех групп встречалось чаще при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний — у 10% носителей, в то время как при отсут­ствии сопутствующих заболеваний — лишь у 3,4% носителей (Р < 0,02), а при неинфекционных сопутствующих заболева­ниях—у 3,7%. Средняя длительность выделения вибрионов у всех носителей также была примерно одинакова.

Всем носителям, продолжавшим выделять вибрион после проведенного курса лечения, был назначен дополнительный 5-дневный курс терапии тетрациклином или левомицетином в обычных дозах. После повторного курса ни в одном случае не было отмечено выделение вибриона как при обследовании в стационаре, так и после выписки (срок наблюдения до 2 лет).

Определение чувствительности выделенных штаммов виб­риона к тетрациклину (142 штамма) и к левомицетину (40 штаммов) методом серийных разведений показало, что все штаммы высокочувствительны к этим препаратам.

Минимальная задерживающаяся концентрация для тетра­циклина составила 0,3—2,5 ЕД/мл и для левомицетина — 0,15— 0,3 ЕД/мл.

Максимальная концентрация тетрациклина в сыворотке крови и тканях желудочно-кишечного тракта носителей выяв­лялась через 3—4 ч после приема препарата. Уровень антиби­отиков в тканях во все сроки исследования значительно пре­вышал содержание его в сыворотке крови. Наибольшее коли­чество тетрациклина определялось в слизистой оболочке тон­кой кишки.

В 67% проб желудочного содержимого и в 26% проб дуо­денального содержимого у носителей, лечившихся по разным схемам, уровень тетрациклина оказался ниже минимальной задерживающей концентрации, установленной для вибрионов in vitro. Содержание препарата в соке тонкой кишки колеба­лось от 0,2 до 350 ЕД/мл. Низкая концентрация тетрациклина в кишечном соке может быть одной из причин бактериологи­ческих рецидивов, поскольку, как было показано выше, виб­рион может переживать в желудке и тонкой кишке значитель­ное время.

Увеличение разовой дозы тетрациклина с 300 до 500 мг не вызывало достоверного повышения концентрации его в сыво­ротке крови, в содержимом желудка, двенадцатиперстной кишки или в тканях. Однако увеличение дозы антибиотика значительно повышало выведение его из организма, что лиш­ний раз свидетельствует о нецелесообразности санации носи­

телей максимальными дозами тетрациклина. Применение та­ких доз, не повышая эффективности очищения организма от возбудителя, увеличивает токсичность препарата и число по­бочных реакций.

Таким образом, подавляющее число вибриононосителей, которые выделяют возбудителя непродолжительно или даже однократно («транзиторные» носители), не нуждаются в анти- биотикотерапии. Эта основная группа вибриононосителей дол­жна изолироваться и проходить контрольные бактериологи­ческие обследования. В тетрациклинотерапии нуждается не­большое число вибриононосителей, прежде всего лица, выде­ляющие возбудителей повторно и имеющие сопутствующие заболевания. В этих случаях наряду с обязательным лечением сопутствующих заболеваний назначается тетрациклин по 300 мг через 6 ч в течение 3—5 сут.