ВЫВОДЫ

1. Кранио-каудальное облучение крыс в дозе 10 Гр в комбинации с предварительным (за 1 сут до облучения) введением цисплатина в дозе 7 мг/кг (максимально переносимой для данного вида животных) вызывает развитие яркой симптоматики орофарингеального синдрома в виде угнетения у 60% животных двигательной активности, снижения у 80% особей пищевой возбудимости, появления местных воспалительных процессов, ксеростомии и эрозивно-язвенного поражения слизистой оболочки полости рта более чем у 60% крыс.

2. Важным звеном патогенеза химиолучевого орального мукозита у экспериментальных животных в условиях комбинированного радиационного и химического воздействия является нарушение микробиоценоза полости рта. В период разгара химиолучевого орального мукозита количество колоний негемолитического стрептококка, стафилококка, энтеробактерий в слизистой оболочке полости рта экспериментальных животных возрастает по сравнению с группой контроля в среднем в 3 раза, при этом наибольший рост (в 5 раз) отмечается у дрожжевых грибов Candida albicans и Candida glabrata.

3. Химиолучевое воздействие оказывает выраженное ингибирующее влияние на синтез антимикробных пептидов - эффекторов врожденного иммунитета. Количество а-дефензина (HNP 1-3) и кателицидина LL 37 на пике развития химиолучевого орального мукозита в периферической крови экспериментальных животных снижается в 1,8-2 раза, что является одной из причин нарушений микробиоценоза в слизистой оболочке полости рта.

4. Лечебное применение дисульфида глутатиона препарата глутоксим и органической соли дисульфида глутатиона с инозином препарата моликсан на протяжении 15 сут после комбинированного химиолучевого воздействия нормализует уровень антимикробных пептидов, способствует уменьшению (в 2-3 раза) частоты дисбактериоза слизистой оболочки полости рта и выраженности клинических проявлений орофарингеального синдрома, что позволяет сохранить жизнь всем животным опытной группы.

5. Возможные патофизиологические механизмы фармакологической активности дисульфидов глутатиона в профилактике и лечении орального мукозита связаны с наличием у изученных препаратов гемостимулирующей активности и способности снижать выраженность процессов перекисного окисления липидов. Кроме того, дисульфиды глутатиона предотвращают десенситизацию и способствуют восстановлению чувствительности рецепторов эпидермального фактора роста: активность фосфорилирования белков рецептора EGFR клеток А431 эпидермоидной карциномы в опытах in vitro возрастает в первые минуты и через 8 ч инкубации в среднем в 10-12 раз по сравнению с контролем. Лигандзависимая активация рецепторов под влиянием органической соли дисульфида глутатиона и инозина сопровождается стимуляцией внутриклеточных сигнал-передающих систем (активность митоген-активируемых белков МАР-киназ ERK 1,2 к 8 ч наблюдения возрастает почти в 30 раз), что приводит к активации пролиферации и дифференцировки в клетках костного мозга и слизистой оболочки полости рта.

6. Индуцированный химиолучевой терапией оральный мукозит у больных раком орофарингеальной области сопровождается нарушением стоматологического статуса, которое проявляется в ухудшении гигиены полости рта (величина IG повышается в 1,4-1,9 раза), активации воспалительных процессов в слизистой оболочке полости рта (индекс РМА возрастает в 1,6-2,3 раза), увеличении кровоточивости десен (величина индекса Мюллемана возрастает в 1,6-2,2 раза), повышении подвижности зубов, а также в увеличении глубины пародонтальных карманов (уровень PI

возрастает в 1,7 раза).

7. У больных раком орофарингеальной области, получающих химиолучевую терапию, в периферической крови нарушается баланс про- и противовоспалительных цитокинов (за счет повышения в 4-7,5 раз содержания IL-1, IL-6 и TNF-a) и иммуноглобулинов sIgA и IgA, что является следствием развития воспалительного процесса и компенсаторных реакций организма на системном и местном уровне. При этом, концентрация иммуноглобулина sIgA в слюнной жидкости уменьшается в среднем на 3040% у больных с мукозитами I-II степени и более чем в 2 раза - у пациентов с оральными мукозитами III-IV степени, что является одной из причин развития дисбактериоза (с преобладанием кандидоза) в полости рта.

8. Включение в комплексную терапию оральных мукозитов у больных раком орофарингеальной области дисульфидов глутатиона на фоне проводимой химиолучевой терапии сопровождается уменьшением активности воспалительных и эрозивно-язвенных процессов в слизистой оболочке полости рта и улучшением стоматологического статуса. Позитивный эффект от применения органической соли дисульфида глутатиона с инозином препарата моликсан достигается за счет восстановления баланса про- и антиоксидантной активности, уменьшения уровня провоспалительных (IL-1, IL-6, TNF-a) и повышения содержания противовоспалительных цитокинов (IL-4), восстановления количества антимикробных пептидов (a-дефензина HNP 1-3, и кателицидина LL 37) и иммуноглобулина А, что способствует нормализации микробиоценоза в полости рта. Кроме того, лечебное действие Na^SSG-инозина проявляется в восстановлении лиганд-рецепторного взаимодействия эпидермального фактора роста (EGFR), стимуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток костного мозга и слизистой оболочки полости рта.

9. Применение органической соли дисульфида глутатиона и инозина препарата моликсан в качестве средства сопровождения химиолучевой терапии пациентов с раком орофарингеальной области позволяет снизить тяжесть орального мукозита (с III-IV степени до I-II степени) и провести запланированное противоопухолевое лечение в полном объеме при высоком качестве жизни пациентов (индекс Карновского повышается с 60 до 90%). У больных, получавших терапию дисульфидами глутатиона, клинические проявления химиолучевого орального мукозита III-IV степени наблюдаются лишь в 15,6% случаев при 69,2% в группе сравнения.

10. Обоснованная и апробированная методика профилактики и лечения орального мукозита с использованием препаратов дисульфидов глутатиона (внутримышечно в дозе 60 мг, через день, через 30-60 мин после очередной фракции облучения) при проведении одновременной химиолучевой терапии у больных с местнораспространенным раком орофарингеальной области позволяет улучшить непосредственные результаты противоопухолевого лечения. Количество пациентов с полным регрессом рака орофарингеальной области при применении органической соли дисульфида глутатиона с инозином препарата моликсан возрастает с 60 до 80%.