Эпидемиология и патогенез остеопороза.

Остеопороз - системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий, характерные проявления которого - снижение массы костной ткани и нарушение ее микроархитектоники, которые обуславливают снижение прочности кости и повышенный риск переломов [72].

Одними из главных проявлений остеопороза являются переломы проксимального отдела бедренной кости, переломы позвонков и дистального отдела предплечья [54]. Около 25 % пожилых мужчин имеют деформацию позвонков в следствие остеопороза, до 20 % переломов костей,

обусловленных остеопорозом, приходится на долю мужчин [265]. Частота переломов позвонков у мужчин старше 65 лет сопоставима с таковой у женщин того же возраста [50, 54]. Смертность в результате осложнений переломов бедренной кости у мужчин возрастает в 3,2 раза, в результате переломов позвоночника - в 2, 4 раза [246].

Скорость снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в телах позвонков составляет от 1, 2 до 2,0 %. Скорость снижения МПКТ кортикальной кости несколько ниже - от 0,2 до 1,0 % в год [265].

По данным исследований 90% переломов проксимального отдела бедренной кости у пожилых женщин и 80% у пожилых мужчин ассоциированы с остеопорозом. Эти переломы возникают при минимальной нагрузке или даже без видимой причины [281]. Смертность в течение первого года после перелома проксимального отдела бедренной кости составляет от 12 до 40% [257]. Примерно 8% женщин и 3% мужчин в возрасте старше 50 лет умирают в стационаре, будучи госпитализированы в связи с переломом бедра [48].

Проспективное изучение исходов переломов проксимального отдела бедренной кости у 133 больных пожилого возраста (42 мужчины и 91 женщина) показало следующие результаты.

Особенно высока смертность в течение первых 6 мес. после перелома: она на 5-20% выше, чем смертность лиц того же возраста без перелома. У половины больных, выживших после перелома бедра, снижается качество жизни, треть из них утрачивает способность к самообслуживанию и нуждается в длительном постоянном уходе [17, 50].

В последнее десятилетие эпидемиологические исследования частоты остеопоротических переломов приобретают характер многоцелевых исследований с использованием унифицированных методов сбора и обработки информации [256, 257]. Так, в конце 80-х гг. под эгидой ВОЗ и Европейской ассоциации остеопороза были проведены два крупных эпидемиологических исследования по изучению частоты переломов бедра в Европе, в которых приняли участие 17 стран. Результаты колебались от 500/100.000 на Мальте и в Польше до 5.000/100.000 в Швеции [48] .

Распространенность переломов проксимального отдела бедренной кости у мужчин составила от 25,7 до 172,2 на 100000 (в среднем 78,8/100000), у женщин - 61,4 - 259,5/100000 (в среднем 105,9/100000), переломов дистального отдела предплечья (более 80% таких переломов представлены переломом лучевой кости в типичном месте) - от 69,4/100.000 до 1.247,3/100.000 у мужчин (в среднем 235,1/100000) и от 97,7/100.000 до 1213,3/100.000 у женщин (в среднем 684,9/100000) [15, 41, 49].

Число переломов возрастает год от года и предполагается, что в течение ближайших 25 лет число переломов удвоится.

В возрастной группе пациентов старше 50 лет у женщин 94,6 % и у мужчин 69,6 % переломов происходят при минимальной травме - то есть при падении с высоты собственного тела, что обусловлено снижением прочности кости [50].

К факторам риска остеопороза и переломов относят [54, 74, 265]:

1) возраст и пол. Снижение массы кортикальной кости начинается в 35-40 лет, трабекулярной - значительно раньше. В течение всей оставшейся жизни масса кости продолжает снижаться и потеря ее у женщин может достигать 45% в позвоночнике и 55% в проксимальном отделе бедра. У мужчин потеря костной массы в два раза меньше, чему у женщин соответствующего возраста [51, 251].

2) гормональные факторы - дефицит эстрогенов у женщин и гипогонадизм у мужчин [309]. У пожилых мужчин с переломом шейки бедра уровень тестостерона был ниже нормы в 71 % случаев, в контрольной группе - всего в 32 %. [208]. Выявлена корреляция между снижением уровня свободного тестостерона и МПКТ [251, 252].

3) строение тела. Люди с большой массой тела имеют более высокую МПКТ, а в менопаузе у женщин с избыточной массой тела скорость потери костной массы меньше, чем у женщин с нормальной массой [229, 265].

4) наследственность. В настоящее время установлено, что имеется определенное влияние семейных и генетических факторов на МПКТ у взрослых. По оценкам, разнообразие по МПКТ среди взрослых молодых женщин на 60-80% связано с генетическими факторами. Так же замечено, что у представителей негроидной расы костная масса выше, чем у европеоидов в среднем на 5 %. У детей негроидной расы отмечена более низкая экскреция кальция с мочой, чем у европеоидов. Значение генетического фактора демонстрирует семейный остеопороз, прослеживающийся по материнской линии. Одним из предикторов является существование различных аллельных вариантов гена рецептора витамина D [156, 188].

5) физическая активность. Средние и относительно высокие физические нагрузки в молодом и среднем возрасте способствуют поддержанию пика костной массы. Неподвижный образ жизни, иммобилизация приводят к быстрому снижению костной массы. При пребывании на постельном режиме в течение 120 дней отмечается снижение МПКТ со скоростью до 4 - 8 % в месяц в большеберцовых и бедренных костях и до 0,9 - 1,7 % в месяц в позвонках [53]. Пик костной массы - наивысшее значение костной массы, достигнутое в результате нормального роста. Пик костной массы достигается к 18 годам у женщин европеоидной популяции и к 20 годам у мужчин. У взрослого мужчины костная масса на 10-15% выше, чем у женщин [265].

6) питание. Содержание кальция во взрослом организме достигает 1000 г., из них 99% находится в скелете в форме гидроксиапатита. Большая часть костной массы образуется в период роста, и достаточное потребление кальция исключительно важно в этот период [232]. Обследование людей, никогда не употреблявших молочные продукты, показывает, что они имеют более низкую МПКТ и чаще подвержены риску переломов. Потребление кальция при безмолочной диете составляет в среднем 450 мг в сутки, тогда как у людей, употребляющих молочные продукты - 950 мг в сутки.

Снижению минерализации кости способствует высокобелковая диета за счет усиления кальциурии [197]

7) курение. В большинстве исследований отмечено, что курящие женщины имеют более низкую МПКТ, чем те, кто курил в прошлом или не курил вообще. Содержание эстрогенов в крови курящих женщин достоверно меньше, чем у некурящих [228]

8) алкоголь. Умеренное употребление алкоголя благоприятно воздействует на костную ткань - при уровне потребления алкоголя 200 мл в неделю обнаружено нарастание МПКТ. Этот эффект связывают с возможным стимулирующим действием алкоголя на синтез эстрогенов и секрецию кальцитонина. Злоупотребление алкоголем приводит к снижению МПКТ, что связано с синдромом мальабсорбции и нарушением питания [243]

9) факторы риска падений.

Скелет - метаболический орган. Он полностью формируется в течение первых 20-30 лет жизни. Кости скелета делятся на плоские и длинные. Наружная часть кости представлена корковым слоем - компактной костью с большой плотностью трабекул и кальцификацией 80 - 90 %. В длинных костях по направлению к метафизам и эпифизам плотность трабекул уменьшается - это трабекулярная (губчатая) кость, кальцификация которой составляет 15-20 %. Кортикальная кость выполняет механическую и защитную функцию и составляет 80 % скелета - из нее состоят диафизы длинных костей и плоские кости. Кость на 60 - 70 % состоит из неорганических минеральных компонентов [54, 74].

Костный матрикс образован коллагеновыми волокнами из коллагена I типа, вокруг которых располагаются кристаллы гидрокисиапатита. Так же в костном матриксе присутствуют неколлагеновые белки - остеокальцин, чья секреция регулируется активным метаболитом витамина D кальцитриолом [99].

Клеточный состав кости - это три вида клеток - остеобласты, остеокласты и остеоциты. Остеобласты - крупные клетки, основным ферментом которых является щелочная фосфотаза, представлены активной формой, покрывающей 2 - 8 % кости и неактивной, образующей сплошной клеточный слой вокруг синуса костномозгового канала. Остеобласты синтезируют коллаген и участвуют в построении остеоида путем отложения коллагеновых волокон и протеогликанов [113]. Через 10 дней происходит минерализация остеоида и 10 % остеобластов замуровываются как остеоциты, остальные остеобласты в неактивной форме остаются на поверхности, обеспечивая обмен веществ в костной ткани. Остеокласты - гигантские многоядерные клетки с основным ферментом кислой фосфатазой. Это подвижные клетки и основная их функция - резорбция костной ткани. Остеоциты - метаболически неактивные клетки, которые вмурованы в костный матрикс. Эти клетки имеют длинные отростки, контактирующие с отростками соседних клеток, и основная функция остеоцитов - транспорт питательных веществ и минералов [38].

После завершения созревания происходит его регенерация - периодическое замещение старой кости новой костной тканью. Этот процесс называется костным ремоделированием [72]. Ремоделирование происходит в костной структуре, которая называется базисной многоклеточной единицей, в которой остеокласты резорбируют костную ткань, после чего этот участок покрывается остеобластами, которые формируют костную ткань. Время полного замещения костной ткани толщиной 100 мкм - 4 месяца. С возрастом скорость ремоделирования снижается и уменьшается количество базисных ремоделирующих единиц [52].

Пик костной массы достигается в 20 лет, после 30 лет начинается потеря костной массы. Скорость потери костной массы у женщин до менопаузы от 0,75 до 2,5 % в год, после менопаузы может достигать 3 - 4 % и к 85 годам потеря составляет до 30 % костной массы компактной кости и до 50 % трабекулярной. Потеря костной массы у мужчин начинается примерно с 50 лет со скоростью 0,4 - 1,2 % в год и к 85 годам дефицит составляет 20 % компактной кости и 35 % трабекулярной [54, 56].

Процесс ремоделирования кости регулируется следующими факторами [213, 231, 286]:

1. Кальцийрегулирующие гормоны - паратиреоидный гомон (ПТГ), кальцитонин, кальцитриол.

2. Системные гормоны - глюкокортикоиды, половые гормоны, соматотропный гормон (СТГ), инсулин, тироксин.

3. Факторы роста - инсулиноподобные факторы роста 1 и 2, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов, трансформирующего фактора роста в, морфогенетический белок.

4. Местные факторы, продуцируемые клетками кости - простагландин Е-2, остеокластактивирующий фактор, интерлейкины - ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11.

Паратиреоидный гормон вырабатывается клетками паращитовидных желез. Основное его действие - поддерживание постоянного уровня кальция в крови обусловлено тремя механизмами действия [261]:

1) за счет стимуляции резорбции кости, что осуществляется путем стимуляции остеокластов и остеоцитарного остеолизиса,

2) ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция и подавляет реабсорбцию фосфора в почечных канальцах,

3) стимуляцией почечного синтеза кальцитриола, что приводит к увеличению абсорбции кальция и фосфора из кишечника.

Регуляция выработки ПТГ осуществляется по принципу обратной связи в ответ на изменение концентрации ионизированного кальция в крови, снижение содержания в крови магния, кортизола, гистамина, кортизола так же стимулируют выработку ПТГ, но в меньшей степени [86].

Кальцитонин - гормон, вырабатываемый парафолликулярными клетками (С-клетками) щитовидной железы. Кальцитонин снижает скорость резорбции кости за счет уменьшения количества остеокластов и снижения их активности. Стимулируется выработка кальцитонина повышением уровня ионизированного кальция крови. Большим эффектом этот гормон обладает у молодых людей, поскольку у них костный метаболизм более активен [86].

Активными метаболитами витамина D являются холекальциферол, синтезирующийся в коже под воздействием ультрафиолетового излучения, 1а,25-дигидрохолекальциферол и 24,25- дигидрохолекальциферол, образующиеся в эпителии проксимальных почечных канальцев из гидроксихолекальциферола. Действие активных метаболитов проявляется в стимулировании всасывания кальция и фосфора в кишечнике, активации костного обмена и усилении экскреции кальция с мочой [101].

Эстрогены играют значительную роль в процессах костного ремоделирования, определяют развитие скелета по женскому типу, способствуют набору и поддержанию костной массы [220]. Эстрогены снижают активность остеокластов, подавляют костную резорбцию [300].

Андрогены стимулируют пролиферацию костных клеток, усиливают синтез коллагена III типа, а так же после конвертации в жировой ткани в эстрон стимулируют продукцию соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста-1 [101]. Неароматизированный

дигидротестостерон увеличивает продукцию трансформирующего фактора роста в, увеличивает количество рецепторов к инсулиноподобного фактора роста-2 в костных клетках, увеличивает активность щелочной фосфатазы и синтез проколлагена I типа [317]. Андрогены также как и эстрогены подавляют костную резорбцию [113]. Действие андрогенов на костную ткань можно подразделить на прямое и опосредованное. Прямое действие проявляется их влиянием на апоптоз клеток, что приводит к увеличению продолжительности жизни остеобластов и остеокластов, а так же стимулируют пролиферацию остеобластов [133, 231].

Опосредованное влияние тестостерона осуществляется действием эстрогенов, которые образуются из тестостерона под воздействием фермента ароматазы [155]. Основным источником эстрогенов в организме является тестостерон, который под действием ароматазы в половых железах и переферической ткани конвергируется в эстрадиол и 4-андростен-3,17-дион, который трансформируется в эстрон [143]. Эстрадиол и эстрон тормозят пролиферацию гемопоэтических предшественников остеокластов, увеличивают выработку остеопротегерина, за счет чего замедляют резорбцию кости [40,74].

Эстрогены в большей степени влияют на рост кости в длину, что подтверждается тем, что у мальчиков с недостаточностью ароматазы, либо мутациями ER-a при нормальном уровне тестостерона в юношеском возрасте не происходит бурного увеличения роста [78, 177]. Тестостерон отвечает за периостальный рост кости и увеличение костной массы - у мужчин костная масса на 25 % больше, чем у женщин, хотя уровень гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1, которые также отвечают за рост кости, одинаков у тех и других. Это подтверждено в опытах на крысах [180, 307, 312].

Доминирующее значение в процессах костеобразования у мужчин принадлежит эстрогенам [227]. Нарушение синтеза эстрогенов или снижение чувствительности к ним костной ткани даже при нормальном уровне тестостерона приводит к остеопении и остеопорозу [244, 285]. Это подтверждается наблюдениями за пациентами с мутацией гена ER, у которых уровень тестостерона в норме, а эстрогенов - повышен, а также пациентов с мутациями гена, кодирующего ароматазу, у которых уровень тестостерона в норме, а эстрогены не определяются. У всех таких пациентов диагностируется остеопороз, “открытые” эпифизы [114, 125, 126].

Участие тестостерона и эстрогенов в поддержании нормальной плотности костной ткани подтверждается экспериментами на самцах крыс, у которых кастрация либо терапия ингибиторами ароматаз приводила к развитию остеопороза [311]. Точечная делеция гена, кодирующего ER-a или ароматазу приводит к снижению МПКТ у самцов крыс [104, 129, 287].

Экспериментальная работа, в которой назначался агонист ЛГ-РГ льюпролайд и ингибитор ароматазы летрозол 59 пожилым мужчинам, показала увеличение костной резорбции на фоне приема препаратов. Затем мужчины были разбиты на группы - в первой пациенты получали заместительную терапию тестосетроном; во второй - эстрогеном; в третей - эстрогенами и тестостероном; в четвертой - не получали никаких гормональных препаратов. Через 3 недели было проведено измерение биохимических параметров костного метаболизма, которое показало значительное снижение костного метаболизма у пациентов, не получавших никаких препаратов. У пациентов, получавших заместительную терапию тестостероном, уровень костного метаболизма был незначительно лучше, чем у пациентов без лечения. В группе пациентов, получавших эстрогены, уровень костного метаболизма не изменился. Исследователями сделан вывод, что на долю эстрогенов приходится 70 % влияния половых стероидов на костную ткань, а на долю андрогенов - 70 % [155].

Опосредовано на костную ткань влияние тестостерона осуществляется так же за счет увеличения мышечного тонуса и мышечной силы, что ведет к уменьшению частоты переломов [318]. Большую роль в патогенезе переломов при остеопорозе играет частота падений [138, 142]. Снижение мышечного тонуса при гипогонадизме обуславливает более высокий риск падений и, соответственно, более высокую частоту переломов [246]. Повышенный мышечный тонус и физические нагрузки играют стимулирующую роль в костеобразовании, а так же снижают риск падений, чем уменьшают частоту переломов [134, 245]. Тестостерон обладает анаболическим действием на мышечную ткань, увеличивает мышечную силу и тонус [161, 218, 284].

Соматотропный гормон - полипептид, вырабатываемый передней долей гипофиза. Большую роль в развитии и росте скелета этот гормон имеет у детей, но и у взрослых на остеобластах имеются рецепторы к этому гормону. СТГ стимулирует выработку в костной ткани ингибирующий фактор роста-1, трансформирующего фактора роста в, стимулирует пролиферацию тромбоцитов в ростовой пластинке, что приводит к росту кости [56, 86].

Инсулин - гормон поджелудочной железы, стимулирует синтез костного матрикса, образование хряща [86].

Морфология остеопороза различается в губчатой и кортикальной кости. В губчатой кости процесс костного ремоделирования происходит активнее, чем в кортикальной кости, поэтому признаки остеопороза раньше проявляются в губчатых костях - например, в позвонках. Костные пластинки истончаются и перфорируются, местами исчезают горизонтальные трабекулы, сниженная скорость костеобразования не позволяет адекватно восполнить потерю. Кортикальная кость истончается из-за превращения эндостального слоя в губчатое вещество - спонгизирования. Резорбированные полости в эндостальном слое не заполняются, в среднем слое происходит лишь частичное заполнение полостей. Гаверсовы каналы расширяются [54, 74].

В патогенезе остеопороза участвует большое количество факторов, отвечающих за процесс костного ремоделирования - взаимодействия остеобластов и остеокластов путем формирования временных структур, называемых многоклеточными единицами [215, 265].

К этим факторам относят:

1) факторы роста и их антагонисты - костные морфогенные белки, трансформирующий фактор роста, тромбоцитарный фактор роста и др.

2) цитокины и их рецепторы

3) остеопротегерин

4) молекулы адгезии

5) системные гормоны - ПТГ (усиливает резорбцию кости); 1,25- дигидроксивитамин D3 - стимулирует всасываемость кальция за счет образования элементов кальций-всасывающей системы в кишечнике; кальцитонин - ингибирует развитие и активность остеокластов; эстрогены - замедляют резорбцию кости; андрогены - оказывают анаболическое действие; тиреоидные гормоны - их избыток усиливает потерю костной ткани; глюкокортикоиды - повышают костную резорбцию и снижают костеобразование [80].

У мужчин после кастрации, а у женщин - в постменопаузе наблюдается существенное увеличение скорости ремоделирования кости [287, 313].

Основными причинами потери костной массы в пожилом возрасте является снижение потребления кальция, нарушение абсорбции кальция в кишечнике и дефицит витамина D. Так же происходит уменьшение количества остеобластов, замедление скорости ремоделирования кости [52, 211].