Патогенез ПОД

Главные факторы развития ПОД – нарушение Ca-P гомеостаза, метаболизма витамина D и ПТГ, а также изменения соматотропной оси. В последние годы было признано, что спектр ПОД включает состояния с «высоким» и «низким» костным метаболизмом.

ПТГ является одним из главных уремических токсинов. Длительное воздействие высокого уровня ПТГ приводит к повышению активности остеокластов и фиброзным изменениям костей. ПТГ участвует в развитии кардиоваскулярной кальцификации. Гиперпаратиреоз способствует развитию артериальной гипертензии (за счет повышения ригидности сосудов) и анемии (являясь одной из причин резистентности к эритропоэтину). В норме роль ПТГ состоит в поддержании постоянной концентрации Ca++ в плазме крови через мобилизацию Ca из кости, повышения канальцевой реабсорбции Ca. ПТГ влияет на продукцию кальтриола, который усиливает кишечную абсорбции Ca.

Секреция ПТГ регулируется следующими механизмами:

1) Кальций-чувствительный рецептор (CaSR) регулирует продукцию ПТГ в ответ на минимальное изменение концентрации Ca++ в плазме. CaSR представлен в высокой концентрации на паратиреоидных клетках, костных клетках и вдоль всего нефрона. Повышение Ca++ выше порогового уровня (“set point” для Ca) снижает секрецию ПТГ, а снижение его ниже порога приводит к увеличению секреции ПТГ. Это, в свою очередь, влияет на экскрецию Ca с мочой, чтобы поддержать концентрацию плазменного Ca внутри его узких физиологических границ. Высокий уровень фосфора в плазме повышает “set point” для Ca.

2) Роль фосфора

Высокий уровень фосфора вызывает гипертрофию и пролиферацию паратиреодных клеток, повышая секрецию ПТГ.

3) Роль Кальцитриола (1,25(OH)2D3)

1,25(OH)2D3 активно влияет на свойства органической матрицы кости, тормозя образование зрелого коллагена, стимулируя синтез гликозоаминогликанов в делящихся хондроцитах, анионные группы которых связывают ионы кальция, инициируя оссификацию. 1,25(OH)2D3 активирует остеокласты, резорбцию, ремоделирование в условиях гипокальциемии, способствует выходу кальция из кости в кровь. Кальцитриол связывается с рецептором витамина D (VDR) на клетках паратиреоидных желез и снижает транскрипцию гена ПТГ. Недостаток 1,25(OH)2D3 вызывает снижение синтеза кальций-связывающего белка (остеокальцин) и всасывания солей кальция в кишечнике, уменьшает способность органической матрицы костей фиксировать их, вызывая снижение синтеза цитратов в тканях.

При снижении СКФ до 70 мл/мин´1,73м? начинает развиваться вторичный гиперпаратиреоз (рис.1). При этом снижение процессов гидроксилирования витамина D в почках вызывает уменьшение кишечной абсорбции Ca, что приводит к активации CaSR и снижению активности VDR с последующим высвобождением ПТГ. Снижение почечной экскреции фосфора ведет к гиперфосфатемии, которая также стимулирует секрецию ПТГ.

В последние годы описан фосфатурический гормон, фибробластный фактор роста фибробластов 23 (FGF-23), который также может участвовать в патогенезе вторичного гиперпаратиреоза. Уровень FGF-23 повышается по мере прогрессирования ХПН, выраженный подъем отмечается у пациентов на диализе. На ранних стадиях ХБП, повышенный сывороточный уровень FGF-23 ассоциируется с угнетением продукции кальцитриола и, возможно, участвует в ранней стимуляции высвобождения ПТГ.

Третичный гиперпаратиреоз обусловлен развитием узловой гиперплазии паращитовидных желёз и резистентностью скелета к действию ПТГ. Данное состояние может сформироваться в том случае, если гипокальциемия и гиперфосфатемия не коррегируется диетой и медикаментозно, что приводит к постоянной гиперсекреции ПТГ и относительному повышению синтеза 1,25(OH)2D3, стимулированному ПТГ. Увеличение абсорбции фосфора в кишечнике усугубляет гиперфосфатемию, замыкая цикл стимуляции ПТГ. Персистирующая стимуляция паратиреоидных желез низким уровнем плазменного Ca и высоким уровнем фосфора ведет к гиперплазии, которая является практически необратимой. На гипертрофированной железе уменьшается экспрессия CaSR и VDR, в результате чего супрессия ПТГ кальцием и 1,25(OH)2D3 ослабевает. В дальнейшем этот процесс может прогрессировать, что делает необходимым проведение паратиреоидэктомии.