Лихорадка Марбург

Лихорадка Марбург — острое высококонтагиозное вирусное эндемичное заболевание, характеризующееся тяжелым течением, лолиорганными поражениями, геморрагическим синдромом и высокой летальностью.

Лат. — febris Marburg.

Англ. — Marburg disease.

Краткие исторические сведения. Первые случаи тяжелого «нового» заболевания были зарегистрированы в г. Марбург, когда в научно-исследовательском институте, занимающемся производством биологических препаратов, в августе-сентябре 1967 г. внезапно заболели 20 человек, 5 из которых вскоре погибли. Почти одновременно подобные заболевания возникли у сотрудников института Пауля Эрлиха во Франкфурте (из 6 заболевших умерли 2) и в Белграде, где заболели ветеринарный врач и его жена, заразившаяся от мужа.

Тщательное расследование всех этих случаев позволило установить очень важную закономерность: помимо сходных клинических проявлений во всех случаях прослеживался контакт заболевших с зелеными мартышками, вывезенными из Уганды (в биологических лабораториях всех учреждений, где возникли первые случаи заболевания, приходилось работать с подопытными животными, в частности с мартышками).

B том же году (1967) был выделен возбудитель новой болезни, получивший название «вирус Марбург» (по названию города, где впервые зарегистрировано заболевание), а само заболевание назвали «лихорадка Марбург».

B последующие годы эту инфекцию берет под свой контроль ВОЗ. Целенаправленные исследования позволили установить, что подобное заболевание встречается в различных странах Африки (ЮАР, Зимбабве, Кения), а в Судане оно даже получило свое название — «лихорадка Мариди» (по названию деревни, где впервые было зарегистрировано).

Актуальность. Уже сам факт того, что первые случаи заболевания были описаны далеко за пределами природного очага инфекции, свидетельствует о возможности завоза тяжелой, нередко смертельной болезни практически во все регионы земного шара.

Множественность путей передачи, легкость заражения значительно затрудняют контроль за распространением инфекции, к тому же пока не найдены средства специфической профилактики.

Этиология. Вирус Марбург (Marburg virus) относится к числу новых вирусов. Долгое время его не могли включить ни в какую существующую систематику микроорганизмов, поэтому рассматривали как «неклассифицированный». Однако в настоящее время его и очень сходный с ним по структуре и свойствам вирус Эбола объединили в род Filovirus семейства Filoviridae. Само название «филовирусы» отражает особенности структуры новых вирусов — это нитевидные вирусы (от лат. filum — нить), которые могут обнаруживаться в виде прямых нитей, спиралеобразных и ветвящихся форм. Вирус Марбург может даже образовывать формы в виде колец.

Вирус содержит одноцепочечную РНК, покрыт оболочкой, на поверхности которой расположены отростки (шипы), облегчающие проникновение его в клетку. Длина вируса— 665—1200 (чаще 790) нм, т.е. он несколько короче, чем вирус Эбола, но диаметр такой же — около 80 нм. B состав вируса входят несколько белков, в том числе гликопротеин генома, полимераза, нуклеокапсидный протеин, матриксный протеин и некоторые другие. Структура этих антигенов у вирусов Марбург и Эбола различается, поэтому они не дают перекрестного иммунитета. Оба вируса не имеют гемагглютинина и гемолизина. Вирус Марбург, в отличие от вируса Эбола, не имеет растворимого протеина, токсически действующего на эндотелий сосудов.

K настоящему времени выделено 2 субтипа вируса Марбург, отличающихся по степени патогенности. Перекрестный иммунитет между ними отсутствует.

Вирус достаточно устойчив к нагреванию — инактивируется лишь после 30-минутного прогревания при температуре 60 °С плазмы и крови. При комнатной температуре суспензия печени обезьян сохраняет инфекциозность в течение 4—5 нед.

Для выделения вируса чаще всего используют культуры клеток (VERO идр.). Особенностью вируса Марбург является то, что его размножение, в отличие от вируса Эбола, не сопровождается цито- патическим эффектом.

K вирусу высокочувствительны многие лабораторные животные. Так, у обезьян при любом способе заражения возникает заболевание со смертельным исходом; высоковосприимчивы к инфекции и морские свинки, невосприимчивы — белые мыши и взрослые хомяки, слабовосприимчивы — хомяки-сосунки.

Эпидемиология. До настоящего времени отсутствуют убедительные доказательства того, что именно зеленые мартышки являются источником инфекции, что именно от них происходит заражение. Предполагают, что у зеленых мартышек возможно существование латентной инфекции, но это всего лишь гипотеза, тем более, что у этих приматов, как и у человека, возникает смертельное заболевание при любом способе заражения (экспериментальные данные). He доказана и роль грызунов как источника инфекции. B последние годы выявлен факт способности вируса Марбург размножаться в организме комаров Aedes aegypti, но могут ли они в дальнейшем передавать инфекцию трансмиссивным путем и длительно ее хранить — не установлено. Существует даже гипотеза, что вирусы Эбола и Марбург — это вирусы растений.

Тем не менее, пока можно все же говорить об эндемичности этого заболевания. Считают, что существуют восточноафриканские и южноафриканские очаги болезни Марбург. Случаи заболевания зарегистрированы в Уганде, ЮАР, Кении, Зимбабве. Как происходит заражение человека в естественных, природных очагах, пока не установлено. Имеются лишь данные, позволяющие установить пути передачи инфекции в условиях лаборатории от человека человеку.

B лаборатории человек может заразиться при контакте с больным животным (его кровью, органами), при работе с инфицированной посудой.

Передача инфекции от человека человеку может произойти различными путями — контактным, воздушно-капельным и даже половым, поскольку в семенной жидкости также содержится вирус (в ней он обнаруживается даже более длительно, чем в крови, моче, содержимом носоглотки, — до 12 нед).

Восприимчивость к болезни всеобщая.

Патогенез. Вирусы проникают в организм различными путями — через царапины и ссадины на коже и слизистых оболочках, через конъюнктиву, дыхательные пути, с семенной жидкостью.

Первичная реакция в месте внедрения вирусов отсутствует, они сразу попадают в кровь и гематогенным путем разносятся по всему организму, оседая главным образом в ткани печени, селезенки, почек, поджелудочной железы, лимфатических узлов, яичек, яичников, в костном мозге, где происходит их активное размножение, сопровождающееся повреждением клеток, в которые вирусы внедрились (прямое повреждающее действие вирусов). Это обусловливает особенности морфологических изменений в органах — очаговые коагуляционные некрозы без признаков воспаления.

Размножение и накопление вирусов в паренхиматозных органах совпадает с инкубационным периодом, их массовый выход в кровь (вирусемия) — с началом клинических проявлений. Ha фоне виру- семии развивается геморрагический синдром, генез которого еще недостаточно изучен. У вируса Марбург, в отличие от вируса Эбола, отсутствует растворимая субстанция, повреждающая эндотелий сосудов; тем не менее, геморрагии при тяжелом течении образуются на коже, слизистых оболочках, в ткани внутренних органов, ЦНС, усугубляя возникшие в них еще на фоне размножения вируса нарушения.

При лихорадке Марбург в процесс вовлекается ЦНС — выявляются застойные явления в сосудах мозга, отек и гиперемия мягких оболочек, глиальные узелковые повреждения в сером и белом веществе и даже в некоторых корешках спинальных нервов. Изменения в ЦНС бывают столь значительны, что могут стать причиной смерти больного, а возникающие при этом клинические проявления соответствуют картине энцефалита.

Значительные поражения возникают в яичке (разлитой некроз) и в семявыводящих протоках (разрушение). B них вирусы задерживаются длительно: в сперме их можно обнаружить иногда спустя 2 мес после начала болезни.

Примерно столь же долго вирусы обнаруживаются в передней камере глаза; повреждение структур глаза может быть причиной развития увеита.

Ha фоне инфекционного процесса формируется специфический иммунитет — в крови на 2-й неделе появляются специфические ви- руснейтрализующие и комплементсвязывающие антитела.

Клиническое выздоровление не всегда сопровождается полным очищением организма от вирусов, в отдельных органах они могут сохраняться еще 3 мес.

Клиника. Клинические проявления болезни Марбург весьма сходны с таковыми при лихорадке Эбола (см. далее).

Инкубационный период составляет 2—15 сут (чаще 3—9).

Начало острое, внезапное, без продрома, с быстрого на фоне озноба повышения температуры тела — уже через несколько часов она может достигать 39 °С, а в последующие дни и 40°С, сохраняясь

на этом уровне около недели. Co 2-й недели начинается постепенное снижение температуры. Весь лихорадочный период продолжается около 2—3 нед; в конце 2-й недели возможен кратковременный «подскок» температуры тела на 1,5—2 0C на фоне продолжающегося в дальнейшем ее снижения.

Кроме лихорадки с 1-го дня у больных появляются и другие признаки интоксикации— сильная головная боль, локализующаяся преимущественно в лобной и височной областях, но нередко принимающая разлитой характер, мышечная боль (особенно сильная в мышцах спины и поясницы), боль в суставах, груди (при дыхании), горле (при глотании).

При осмотре больного уже в первые часы болезни можно выявить конъюнктивит, боль при надавливании на глазные яблоки, гиперемию слизистой оболочки ротоглотки. Нередко в первые дни на слизистой оболочке мягкого и твердого нёба, языка на фоне гиперемии обнаруживаются мелкие везикулы, которые, вскрываясь, в последующем превращаются в поверхностные эрозии, эпителизирующиеся через несколько дней. При тяжелом течении у больных на коже лица, туловища и конечностей может появляться разлитая синеватая эритема. Пальпация мышц поясницы, живота резко болезненна, может выявляться даже защитное напряжение их.

Ha З-и — 4-е сутки у большинства больных появляются больвжи- воте схваткообразного характера и диарея. Стул частый (иногда до 10 раз в сутки и более), обильный, водянистый, нередко с примесью алой крови. Существует корреляция между выраженностью диарей- ного синдрома и тяжестью течения, т.к. на фоне продолжающейся диареи и рвоты быстро прогрессирует обезвоживание. Рвота и понос сохраняются около недели, у отдельных больных рвота, хотя и не столь частая, как в первые дии, возможна в течение всего лихорадочного периода.

Y части больных появляется кашель, преимущественно сухой. B первые дни болезни пульс замедлен, АД падает.

Геморрагический синдром— весьма грозный признак, наиболее отчетливо он бывает выражен в конце 1-й недели (4—5-й день болезни). B это время могут возникать обильные носовые, маточные, желудочные кровотечения, при этом рвотные массы содержат сгустки крови или имеют вид кофейной гущи. B каловых массах может содержаться не только алая кровь, стул приобретает вид мелены. Геморрагии появляются на коже, слизистых оболочках. Возможна гематурия.

Следует, однако, отметить, что геморрагический синдром возни-

3 — 2-3077

кает не у всех больных, а лишь при тяжелом течении болезни (около 50 % клинически выраженных форм).

B конце 1-й недели болезни (5—7-й день) у большинства больных на коже ягодиц, туловища, верхних конечностей, лица появляется мелкая (величиной с булавочную головку) папулезная сыпь темнокрасного цвета. Уже через сутки она приобретает характер пятнистопапулезной с четко очерченными краями. Элементы высыпаний на отдельных участках могут сливаться, образуя диффузные поражения, на поверхности некоторых элементов появляются мелкие везикулы. Высыпания часто сопровождаются кожным зудом. Сыпь сохраняется около 5—6 дней, затем постепенно угасает. Ha 3-й неделе на месте бывших высыпаний возникает шелушение, которое может продолжаться до 2 нед. Нередко одновременно с кожными высыпа- ниямиубольных появляетсядермагитв области мошонки и больших половых губ.

При пальпации лимфатических узлов в эти сроки можно обнаружить их небольшое увеличение (до размеров крупной горошины) и легкую болезненность. Такую реакцию дают преимущественно затылочные, шейные и подмышечные лимфатические узлы.

При лихорадке Марбург возможно развитие ОПН не только пре- ренального характера (гиповолемия), но и в результате повреждения почек (почечных канальцев).

Характерно поражение ЦНС. Уже с первых дней у больных на фоне головной боли и нередко прострации выявляется менингеальный синдром, а в последующие дни возможно нарушение сознания и даже развитие мозговой комы. Ha фоне нарастающего отека мозга бывают судороги. Часто возникают парестезии, тремор конечностей. Bce эти явления наиболее выражены в конце 1-й — начале 2-й недели болезни.

Процесс выздоровления идет медленно, затягиваясь иногда на несколько недель.

Осложнения. Кровотечения, дегидратация — наиболее постоянные осложнения болезни. Угрожают жизни больного и такие осложнения, как мозговая кома, ИТШ, ОПН, сердечная недостаточность. Острый период может осложняться миелитом, психозами, панкреатитом, увеитом.

B более отдаленные сроки у больных могут также развиваться увеиты (чаще односторонние), поперечный миелит, алопеция, иног- дадлительно сохраняются возникшие в острый период психические расстройства.

Исходы. Летальность при лихорадке Марбург достигает 33 %.

Методы диагностики. Общеклинические методы исследования.

Общий анализ крови. Для разгара болезни характерны выраженная тромбоцитопения, лейкопения со сдвигом формулы влево и появле

нием незрелых элементов, прогрессирующая (при наличии геморрагического синдрома) анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, базофиль- ная зернистость эритроцитов. C началом стихания острых проявлений эти показатели постепенно нормализуются; в период реконва- лесценции выявляютлимфоцитоз и эозинофилию. СОЭ может быть нерезко увеличена.

Анализ мочи. B разгар болезни повышено содержание белка, возможна не только микро-, но и макрогематурия.

Спинномозговая жидкость — в большинстве случаев не изменена даже при наличии менингеального синдрома и общемозговых явлений. Возможно повышение содержания белка.

Биохимические методы исследования. Несмотря на повышение активности АлАТ и AcAT (AcAT > АлАТ), содержание билирубина в крови обычно остается нормальным. Ha фоне рвоты и диареи бывает снижено содержание калия и натрия в сыворотке крови. Уменьшено содержание белка и I, V, VII, VIII, X факторов свертываемости крови, а также снижен уровень протромбина. При развитии олигурии и особенно анурии повышается уровень мочевины и креатинина.

Дополнительные методыисследования. При поступлении больного в стационар обязательно немедленное определение группы крови и резус-фактора (возможности внезапных кровотечений). Проводится исследование ЭКГ в динамике. Целесообразно к наблюдению за больным привлечь окулиста (увеит) и невропатолога (признаки энцефалита, миелита).

Специфическаядиагностика. Вирус может быть выделен из крови, слюны, мочи, спермы, жидкости передней камеры глаза. При гибели больного объектом исследования становится также ткань печени, почек, селезенки, где вирус сохраняется наиболее длительно. Проводят заражение вирусом культуры клеток VERO Е-6 или им заражают подопытных животных (особенно чувствительны низшие приматы, а также морские свинки при внутрибрюшинном заражении).

Уже имеются тест-системы для обнаружения вирусных частиц в исследуемом материале с помощью ПЦР.

Серологическая диагностика. Серологические реакции становятся положительными со 2-й недели болезни. Исследования следует проводить в парных сыворотках с интервалами не менее 2 нед.

Наиболее часто ставят РНИФ и ELISA, однако РНИФ чаще дает ложноположительные результаты.

Исследования с материалом, содержащим вирус Марбург, разрешено производитьтолько специальнымлабораториям, где обеспечиваются условия для работы с возбудителями особо опасных инфекций (ООИ).

Обоснование диагноза. При постановке диагноза необходимо учитывать следующие особенности лихорадки Марбург: з*

— пребывание на эндемичной территории или контакт с больным;

— острое, внезапное начало;

— выраженный общеинтоксикационный синдром;

— рвота и водянистая диарея, нередко приводящие к обезвоживанию;

— наличие геморрагического синдрома;

— признаки тяжелого поражения ЦНС;

— характерные высыпания на коже в конце 1-й недели (папулезные, везикулезные) с последующим шелушением; их локализация;

— везикулы и эрозии на слизистой оболочке полости рта;

— возможность развития ОПН;

— изменения в крови (панцитопения).

Обязательно учитывается отсутствие эффекта от антибактериальной и противомалярийной терапии (именно с них обычно начинают лечение при поступлении таких больных в стационар).

Диагноз подтверждают выделением вируса или выявлением специфических антител.

Дифференциальный диагноз и лечение — см. «Лихорадка Эбола».