Механизм токсического действия

Как указывалось выше, действуя в высоких дозах, иприты (сернистый и азотистый) при резорбции нарушают механизмы проведения нервных импульсов в синапсах (главным образом холинергических) центральной нервной системы и на периферии.

Тем не менее основным является цитотоксическое действие ипритов, лежащее в основе большинства патологических процессов, развивающихся как на месте аппликации ядов, так и после их поступления во внутренние среды организма. Механизмы цитотоксичности ОВ сложны, многообразны и до конца не выяснены.

Установлено, что на клеточном уровне иприты и активные про межу­точные продукты их метаболизма взаимодействуют с нуклеофильными группами молекул клеточных мембран и внутриклеточных структур, вы­зывая их алкилирование. Основными функционально значимыми мише­нями для действия токсикантов являются белки и нуклеиновые кислоты. Взаимодействием с белками можно объяснить ингибиторную активность ипритов в отношении ряда ферментов: гексокиназы, холинацетилазы, ацетилхолинэстеразы, супероксиддисмутазы и т. д. Однако особое значе­ние придают их повреждающему действию на дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК), формирующие генетический код клетки. В этой связи иприты относят к группе генотоксикантов (веществ, повреждающих ге­нетический код).

В основе повреждающего действия ипритов на ДНК лежит образова­ние ковалентных связей с пуриновыми основаниями нуклеотидов (аде­нином, гуанином),

Поскольку иприт обладает двумя функциональными группами, за счет которых осуществляется атака на нуклеофильные группы оснований (возможно «сшивание» комплементарных нитей двойной спира­ли ДНК (Папирмейстер и соавт.

Представленные сведения объясняют, почему наибольшей чувстви­тельностью к ипритам обладают органы и ткани, клетки которых актив­но размножаются (клетки эпидермиса, эпителия желудочно-кишечного тракта, костного мозга и т. д.). Именно здесь нуклеиновый обмен идет с наивысшей интенсивностью, а повреждение генетического аппарата бы­стро приводит к пагубным последствиям: при останавливается процесс пополнения пула зрелых, функционально полноценных клеток, выпол­няющих барьерные, трофические, транспортные и иные функции.

Механизм цитотоксического действия ипритов тесно связан с метабо­лизмом ксенобиотика в клетках. Полагают, что в реакцию алкилирования биологических субстратов (в том числе и ДНК) вступает не сам иприт, а активные промежуточные продукты его метаболизма. Образование ак­тивных метаболитов, как указывалось, проходит при участии микросома­льных монооксигеназ. Во второй фазе биопревращения иприта реактив­ные метаболиты вступают в реакцию конъюгации с глутатионом и деток­сицируются. Такой характер превращения токсиканта создает условия для инициации свободнорадикальных процессов в клетке, во-первых, за счет активации перекисных процессов и, во-вторых, за счет подавления механизмов антирадикальной защиты. Значительное снижение уровня глутатиона в клетках после воздействия иприта и активация в них пере­кисного окисления липидов по казаны в эксперименте (Уитфилд, 1987). Активация свободнорадикальных процессов - важный механизм по­вреждения клеток ксенобиотиками (см. 5.2. «Общие механизмы цитоток­сичности»).

Результатом цитотоксического действия ипритов является инициация ряда патохимических процессов, играющих существенную роль в патоге­незе интоксикации. Так, установлено, что под влиянием этих ядов нару­шается обмен «медиаторов» воспалительной реакции - цитокинов (эн­догенных регуляторов клеточного роста и активности), о чем свидетельствует изменение их уровня в крови и пораженных тканях. Имеются данные о снижении под влиянием иприта продукции интерлейкина - lа (IL-la) и увеличении продукции IL-6, IL-8. Продукция интерлейкина-1β и фактора некроза опухоли (TNF-a) не изменяется. Дисбаланс в продук­ции цитокинов может существенно влиять на процесс развития воспали­тельной реакции, вызванной ипритами. Этим, вероятно, можно объяс­нить вялость течения патологических изменений, скудость клеточных ре­акций, слабость репаративных механизмов. Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные свидетельст­вуют о чрезвычайно сложном механизме действия ипритов на организм, выяснение которого очень важно для понимания явления цитотоксично­сти в целом.