Механизм токсического действия

Основными механизмами, лежащими в основе токсического действия гидразина и его производных на ЦНС, являются:

1) снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях мозга;

2) инактивация ферментов, кофактором которых является пири­доксальфосфат, и в частности, энзимов, участвующих в метабо­лизме ГАМК;

3) снижение содержания ГАМК и, как следствие этого, подавление тормозных процессов в ЦНС;

4) снижение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение содержания биогенных аминов (норадреналина, дофамина, се­ротонина) в ЦНС.

При отравлении гидразином и его производными запасы пиридокса­ льфосфата в тканях резко снижаются. В основе эффекта лежит способ­ность токсиканта вступать в химическую связь с альдегидными группами пиридоксаля.

В результате этой реакции, во-первых, снижается содержание пиридоксаля. во-вторых, образуется пиридоксальгидразон - вещество, явля­ющееся конкурентным обратимым ингибитором фермента пиридоксаль­киназы. Функция пиридоксалькиназы активация реакции фосфорилирования пиридоксаля, в ходе которой об­разуется пиридоксальфосфат - кофактор многих энзимов, участвующихв метаболизме веществ. Угнетение пиридоксалькиназы пиридоксальгид­разоном быстро приводит к истощению запасов пиридоксальфосфата и, следовательно, к снижению активности ферментов, кофактором которых он является.

При отравлении гидразинами из строя выходит около 20 энзимов, среди них трансаминазы, декарбоксилазы аминокислот, аминоксидазы и др. Особенно сильно снижается активность декарбоксилазы глутамино­вой кислоты (ДГК) - основного энзима синтеза ГАМК в мозге. Как ука­зывалось ранее, ДГК - пиридоксальфосфат-зависимый энзим. Судорож­ный синдром при введении гидразина развивается на фоне снижения активности энзима до уровня 40% от нормы. В результате нарушается синтез ГАМк. Гамма-аминомасляная кислота не проникает через гема­тоэнцефалический барьер.

Одновременно подавляется активность и ГАМК-Т (также пиридоксальфосфат-зависимого энзима) и, следовательно, блокируются не только процессы синтеза, но и распада ГАМк. Блок синтеза нейромедиатора в нейронах с одновременным замедлением его распада приводит к пере­распределению ГАМК: в нервных клетках (где осуществляется синтез нейромедиатора) содержание вещества снижается, в глиальных - неско­лько возрастает. По этой причине не всегда удается проследить четкую корреляцию между тяжестью интоксикации и степенью снижения ГАМК в ткани мозга. Тем не менее при тяжелых отравлениях эксперименталь­ных животных, сопровождающихся развитием судорог, уровень Г АМК составляет 50-70% от нормы.

Таким образом, от момента начала действия гидразина до развития эффектов, являющихся непосредственной причиной судорожного синд­рома, разыгрывается целая цепь патохимических процессов. С этим связано наличие скрытого периода, наблюдающегося даже при крайне тяже­лых формах отравления гидразином.

Гидразин и его производные являются необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) - фермента, участвующего в разрушении нейромедиаторных веществ мозга: дофамина, норадреналина, серотони­на. На основе гидразина созданы лекарственные препараты - ингибиторы МАО (фенелзин и др.). При отравлении веществом через 5-6 ч после начала интоксикации количество катехол- и индоламинов в ЦНС суще­ственно увеличивается, что может явиться дополнительной причиной яв­лений, наблюдающихся как при легких интоксикациях (состояние воз­буждения, бессонница), так и по выходе пострадавшего из коматозного состояния (зрительные, слуховые галлюцинации, бред и т. д.).

Гемолитическое действие гидразина и его производных, по-видимо­му, связано с их метгемоглобинообразующей активностью. Образование метгемоглобина приводит к снижению содержания в эритроцитах глута­тиона, необходимого для стабилизации биологических мембран. Поэто­му эритроциты, содержащие метгемоглобин, менее устойчивы и легко разрушаются в селезенке.

Механизмы поражения печени и почек окончательно не установлены. Возможно, в основе цитотоксического действия гидразина и его произ­водных лежит все то же нарушение активности пиридоксальзависимых ферментов. Кроме того, в эксперименте установлены снижение митохондриальной активности в тканях печени и почек, активация свободнора­дикальных процессов и перекисного окисления липидов, повреждение системы антирадикальной защиты, и в частности, глутатиона.