3.1.1. Табельные радиопротекторы и средства раннего лечения ОЛБ

Цистамин (препарат РС-1) - серосодержащий радиопротектор

кратковременного действия. Относится к группе аминотиолов, имеет

в своей структуре дисульфидную связь.

Радиозащитный эффект цистамина и других серосодержащих ради-

опротекторов реализуется преимущественно на клеточном уровне и

определяется наличием свободной (или легко освобождаемой в физио-

логических условиях) сульфгидрильной (тиоловой) группы.

наличию этих групп серосодержащие радиопротекторы являются мощны-

ми восстановителями. Они способны "перехватывать" образующиеся

при облучении свободные радикалы и инактивировать их:

R - SH + OH --- H2O + R -S

Инактивацию радиопротектором радикала гидроперекиси, образу-

ющегося под воздействием ионизирующих излучений в присутствии

кислорода, можно представить следующим образом:

HO2 + R - SH --- H2O2 + RS

Наряду с перехватом радикалов и наступающим в результате

этого обрывом реакции окисления цистамин может воздействовать не-

посредственно на возбужденные ионизирующими частицами молекулы

биосубстрата и оказывать нормализующее влияние еще до того, как

структура последних претерпит необратимые изменения. Кроме того,

взаимодействие радиопротектора с активированными молекулами би-

осубстрата делает невозможным их взаимодействие друг с другом и,

тем самым, обрывает цепь реакции окисления:

R - SH + --- белок - Н + R - S

Возможен и другой механизм блокирования цепных реакций цис-

тамином и другими серосодержащими радиопротекторами в силу нали-

чия у них выраженных комплексонообразующих свойств и способности

взаимодействовать с ионами двухвалентных металлов. Так как многие

из этих металлов являются катализаторами окислительных процессов,

взаимодействие их с радиопротекторами будет также способствовать

обрыву цепных реакций окисления.

Одним из важнейших механизмов защиты цистамина является его

- 22 -

взаимодействие с белками с образованием смешанных дисульфидов:

Белок - SH + CH2 - S - S - CH2 == Белок - S - S - CH2 + HS - CH2

CH2 CH2 CH2 CH2

NH2 NH2 NH2 NH2

цистамин смешанный меркапто-

дисульфид этиламин

Смешанные дисульфиды способны обеспечить защиту биосубтрата

как от прямого, так и опосредованного действия ионизирующих излу-

чений. От прямого действия излучений они защищают путем "перехва-

та" квантов лучистой энергии, которая расходуется при этом на

разрыв дисульфидной связи. Защита биосубстрата от опосредованного

действия ионизирующих излучений, т.е. от воздействия образовав-

шихся при облучении активных свободных радикалов, также происхо-

дит с разрывом связи смешанного дисульфида и последующего связы-

вания радикала.

Наконец цистамин способен поглощать энергию вторичного уль-

трафиолетового излучения, возникающего при воздействии ионизирую-

щих частиц. Это приводит к снижению интенсивности фотохимических

реакций, способных повреждать структуры гетероциклических соеди-

нений и, прежде всего, - структуру нуклеиновых кислот.

Большинство из рассмотренных механизмов следует рассматри-

вать лишь в качестве начальных стадий защитного действия цистами-

на и других серосодержащих радиопротекторов. В тканях и в орга-

низме в целом в реализации их защитного эффекта играют большую

роль также изменения, протекающие в более поздние сроки - сдвиги

в клеточном метаболизме, которые развиваются вследствие взаимо-

действия радиопротекторов с белками, нуклеопротеидами и другими

жизненно важными субстратами клеток.

Согласно современным представлениям, в результате этих реак-

ций изменяется ††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††реакций, связанных с генерацией макроэргических соединений

- 23 -

в радиочувствительных тканях (процессы ядерного и митохондриаль-

ного фосфорилирования).

Так, установлено, что цистамин, взаимодействуя с тимидинки-

назой, блокирует синтез ДНК на стадии фосфорилирования тимидина.

Угнетение биосинтеза нуклеиновых кислот и митотической ак-

тивности клеток может быть также результатом дефицита энергети-

ческих ресурсов, который возникает при блокировании серосодержа-

щими радиозащитными препаратами процессов окислительного фосфоли-

рилирования.

Метаболически неактивные молекулы ДНК находятся в стабилизи-

рованном двуспиральном состоянии. В этом случае при разрыве одно-

го витка спирали концы её остаются фиксированными, что препятс-

твует дальнейшим изменениям ДНК и создает благоприяные условия

для её постлучевой репарации.

Большую роль в механизме противолучевого эффекта цистамина

играет его взаимодействие со специфическими рецепторами, локали-

зованными в биологических мембранах (прежде всего в митохондриях.

Образующаяся при этом связь, с одной стороны, защищает рецептор

от воздействия активных радикалов, а с другой - активирует адени-

латциклазную систему которая, как известно, участвует в превраще-

нии АТФ в циклический АМФ. Последний способен временно угнетать

биосинтез ДНК, которая в этом состоянии, как указывалось, менее

чувствительна к поражающему действию ионизирующих излучений. В

постлучевой период циклический АМФ повышает активность полимераз,

участвующих в нормализации синтеза ДНК и митотической активности

клеток. Все это в конечном счете обеспечивает более быструю реак-

цию радиочувствительных тканей.

Наиболее выраженное защитное действие цистамина проявляется

в том случае, когда он применяется в предельно переносимой дозе -

1,2 г (6 таблеток) и за 40-60 минут до облучения. После однократ-

ного применения защитный эффект развивается к 30 минуте, достига-

ет максимума к 1 часу, держится затем на максимальном уровне в

течении 4 часов ( до 5 часов после применения) и затем падает до

нуля к 6 часу после применения.

случаях отмечаются жжение по ходу пищевода, тошнота, боли в об-

ласти желудка, иногда рвота. Эти явления не должны служить проти-

вопоказанием для повторного применения цистамина, но дозу препа-

рата рекомендуется снизить до 0,8 г (4таблетки). Повторный прием

цистамина может проводиться не ранее 6 часов после применения.

- 24 -

Цистамин, применяемый в течение трех дней по 2-3 раза в сут-

ки не влияет на боеспособность и не нарушает работоспособность

здоровых людей, при этом суточная доза не должна превышать 2,4 г

(12 таблеток).

При применении цистамина следует учитывать, что препарат об-

ладает определенным гипотензивным действием, причем у лиц с ги-

пертонической болезнью может наблюдаться значительное понижение

артериального давления.

Относительными противопоказаниями к применению цистамина яв-

ляются острые заболевания желудочно-кишечного тракта, острая не-

достаточность сердечно-сосудистой системы, нарушение функции пе-

чени. Абсолютных противопоказаний к применению цистамина нет.

Препарат Б-190 является производным индолилалкиламинов. Ме-

ханизм его защитного действия связывают с сосудосуживающим

действием, способностью вызывать циркуляторные изменения кро-

воснабжения в радиочувствительных тканях и органах, в результате

чего развивается регионарная гипоксия, это способствует:

- снижению выхода окисляющих активных радикалов в момент об-

лучения:

- повышению уровня эндогенных сульфгидрильных соединений;

- угнетению уровня обменных процессов в клетке (прежде всего

биосинтеза ДНК (РНК).

В целом все эти изменения и обеспечивают защиту клеток от

воздействия ионизирущих излучений.

К преимуществам этого радиопротектора следует отнести доста-

точно высокую эффективность при применении его в сравнительно не-

больших дозах и быстрое развитие защитного эффекта после введения

в организм. Его радиозащитная эффективность примерно такая же,

как и цистамина.

ется на протяжении меньших отрезков времени, а со стороны орга-

низма чаще встречаются случаи индивидуальной непереносимости.

††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††е-

чаться гипертензия и брадикардия.

Оптимальная дозировка препарата Б-190 - 0,45 (3 таблетки),

минимальная эффективная доза - 0,3г (2 таблетки). Защитный эффект

проявляется через 20 минут после перорального применения и сохра-

- 25 -

няется в течение 1 часа. Повторное применение препарата допуска-

ется через 1 - 1,5 часа после первого приема.

Для обеспечения постоянной защиты организма от воздействия

ионизирующих излучений целесообразно применение препарата Б-190

совместно с цистамином по следующей схеме:

- при ядерном взрыве или за 10 мин до входа в зону радиоак-

тивного заражения перорально принимают 3 табл. Б-190 и 6 табл. РС

-1;

- через 5 часов после первого приема принимают 3 табл. Б-190;

- через 6 часов вновь принимают 3 табл. Б-190 и 6 табл. РС-1

и т.д. вплоть до выхода из зоны радиоактивного заражения.

Радиопротектор длительного действия РДД-77 (диэтилстильбэст-

рол) относится к гормональным препаратам, в частности к эстраге-

нам. Его радиозащитный эффект характеризуется повышением естест-

венной радиоустойчивости организма и связан с системными влияния-

ми, изменением гормонального фона и активацией функции ретикуло-

эндотелиальной системы.

Состояние гиперэстрогенизма, возникающее после приема

РДД-77, вызывает, с одной стороны, изменение пролиферативной ак-

тивности костного мозга, что и обеспечивает меньшую его поражае-

мость в момент облучения и ускорение восстановления гемопоэза в

последующем. С другой стороны, диэтилстильбэстрол оказывает влия-

ние на функцию щитовидной железы и в тоже время активирует инкре-

торную деятельность коры надпочечников.

ослаблению процессов пострадиационного катаболизма и интенсифици-

рует репарацию радиочувствительных тканей. Одновременно происхо-

дит стимуляция ретикулоэндотелиальной системы и, как следствие

этого, повышение резистентности организма к токсемии и бактерие-

мии, развивающимся в период разгара острой лучевой болезни.

РДД-77 несколько менее эффективен, чем цистамин или препарат

Б-190, его действие развивается не сразу после применения, зато

удерживается в течение длительного времени. Эти обстоятельства

определяют целесообразность его использования при протяженных по

времени и повторных облучениях на радиоактивно зараженной мест-

ности. При приеме внутрь однократной дозы - 20 мг (1таблетка) за-

щитный эффект развивается через 2 дня и сохраняется в течение

10 - 12 суток.

Радиопроектор РДД -77 целесообразно использовать в комплексе

с радиопроекторами кратковременного действия. Так, если примене-

- 26 -

ние РДД-77 при облучении в минимальной абсолютно-смертельной дозе

позволяет сохранить жизнь 50% облученных, то использование циста-

мина или препарата Б-190 на фоне применения РДД-77 увеличивает

число выживших до 70%, а комплексное применение РДД-77, препарата

Б-190 и цистамина до 90%.

Брюшнотифозная вакцина с секстаанатоксином, предназначенная

для прививки всех военнослужащих в особый период, относится к

высокомолекулярным соединениям (ксенобиотикам), способным повы-

шать общую сопротивляемость организма к воздействию различных

неблагоприятных факторов, в том числе и к ионизирующему облуче-

нию. Биологические механизмы, лежащие в основе их защитного-

действия связывают со способностью стимулировать синтез нуклеино-

вых кислот и расселение в облученном организме молодых, способных

к размножению клеток костного мозга, а также с влияниями, которые

обеспечивают оседание и фиксацию этих клеток в пораженных кровет-

ворных тканях. Все это обеспечивает формирование новых и актива-

цию сохранившихся очагов кроветворения.

Вакцина используется в обычной дозировке и в обычном порядке.

Состояние повышенной радиорезистентности развивается через 5 су-

ток и держится в течение месяца.

Следует помнить, что в принципе любые вакцинные препараты

оказывают неспецифическое радиозащитное действие.

Брюшнотифозная вакцина с секстаанотоксином рекомендована

также как средство раннего лечения лучевой болезни. Будучи приме-

ненной в первые сутки после облучения (не позднее!), вакцина

способствует сохранению жизнедеятельности стволовых клеток кост-

ного мозга.

ФУД - фактор уменьшения дозы, т.е. коэффициент, показывающ膆††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††нительная характеристика табельных радиопротекторов

----------------------------------------------------------------

Наименование ! ФУД ! Время начала !Продолжительность

! ! действия ! действия

----------------------------------------------------------------

РС-1 (цистамин) ! 1,3 ! 30 мин ! 4-5 часов

----------------------------------------------------------------

Б-190 ! 1,4 ! 10 мин ! 50-60 мин

----------------------------------------------------------------

РДД-77 (диэтилстиль-! 1,2 ! 2 сут ! 10-12 сут

бестрол)

----------------------------------------------------------------

Брюшнотифозная вак- ! 1,2 ! 5 сут ! до 30 сут

цина с секстаанаток-! ! !

сином ! ! !

----------------------------------------------------------------