СУБЛЕЙКЕМІЧНИЙ МІЄЛОЗ

Сублейкемічний мієлоз відносять до захворювань крові пухлинної природи і розглядають у групі мієлопроліфератив- них захворювань. Тобто сублейкемічний мієлоз (мієлофіброз, остеомієлофіброз, остеомієлосклероз, остеосклеротичний мієлолейкоз) — це хронічний лейкоз з ураженням кісткового мозку на рівні клітин-попередників мієлопоезу.

Етіологія захворювання невідома. Розвиток мієлофібро- зу пов'язують із впливом токсинів, іонізуючої радіації, вірусів, хіміотерапії. Ризик розвитку мієлофіброзу підвищений в осіб, які мали контакт з розчинниками, бензолом, фарбами.

У хворих на мієлофіброз у 50 % випадків виявляють хро­мосомні аномалії. Описано трисомії Iq, 8, 9, 21, моносомії 1, часткову втрату У1, 7q-, 13q-, інтерстиціальну делецію Ilq. Хромосомні аномалії спостерігаються в усіх кровотворних клітинах, але у фібробластах кісткового мозку їх немає. Було встановлено, що кровотворні клітини всіх паростків крово­творення містять ізофермент Г-6-ФДГ, що свідчить про кло- нову природу захворювання. Однак фібробласти кісткового мозку містять два інших ізоферменти, тобто походять із дру­гого клону.

Патогенез ідіопатичного мієлофіброзу остаточно не з'ясо­вано. Розвиток сублейкемічного мієлозу може бути зумовле­ний неефективністю мегакаріоцитопоезу, підвищенням кон­центрації IV фактора тромбоцитів і тромбоцитарного фактора росту, що стимулює проліферацію фібробластів. Сполучна тканина нормального кісткового мозку представлена рети­куліновими волокнами, які синтезуються фібробластами.

На думку багатьох дослідників, первинно порушується процес кровотворення на рівні клітин-попередників мієлопое- зу, а надмірна проліферація фібробластів під дією ростового фактора, який виробляють мегакаріоцити та тромбоцити, має вторинний характер.

Таким чином, сублейкемічний мієлоз характеризується підвищеною продукцією кровотворних і стромальних клітин (фібробластів і остеобластів).

Клініка. Захворювання характеризується досить трива­лим латентним періодом. Зазвичай воно розвивається у віці понад 40 років. Більшість хворих протягом кількох років не помічають ніяких ознак хвороби, і тільки коли розвивається фібромієлопроліферативний процес, що спричинює анемію, зміни в лейкограмі, збільшення печінки та селезінки, стан хворого погіршується, з'являються пітливість, слабість, особ­ливо наприкінці робочого дня, відчуття дискомфорту в че­ревній порожнині та ін. Найбільш чітким об'єктивним симп­томом остеомієлофіброзу чи остеомієлосклерозу слід вважати спленомегалію. Збільшення селезінки — перший симптом за­хворювання, який можна виявити за кілька років до появи ге­матологічних змін. Нерідко в селезінці виникають інфаркти, що зумовлюють відчуття дискомфорту в черевній порожнині. Збільшення печінки і селезінки пов'язане не тільки з розвит­ком у них мієлоїдного кровотворення, а й з розростанням фіброзної тканини, що призводить до цирозу печінки. У 2/3 хворих температура тіла субфебрильна. Під час автоімунних анемічних кризів або при гематологічних загостреннях вона підвищується до 38—39 °С.

У разі прогресування хвороби, особливо при значному збільшенні селезінки, розвиваються нудота, блювання, проноси.

Осалгія спостерігається не дуже часто, але на фоні гарячки та депресії кровотворення цей симптом є прогностично не­сприятливим, оскільки свідчить про наближення терміналь­ної стадії захворювання або бластного кризу.

Постійною ознакою сублейкемічного мієлозу є анемія, що зумовлена посиленням периферичного гемолізу еритроцитів у значно збільшеній селезінці та неефективним еритропоезом. Виділяють навіть окремий варіант хвороби — анемічний. Час­то спостерігаються анемічні кризи. В одних випадках вони виникають спонтанно, в інших — під впливом автоімуно- агресії, алергії та ін. При цьому зменшується кількість гемо­глобіну та еритроцитів, збільшується кількість молодих ерит­роцитів. Гемолітичний синдром при анемічних кризах поси­люється.

Унаслідок посиленого гемолізу розвивається гемосидероз кісткового мозку та екстрамедулярних органів кровотворення.

Поряд з анемічною, виділяють еритремічну (поліцитемічну) форму сублейкемічного мієлозу. Еритроцитоз спостерігається в початковій стадії захворювання, згодом він зникає, а в по­дальшому все ж таки виникає анемія. Тобто еритремічна фаза триває недовго.

Нерідко першими симптомами захворювання є випадково виявлені гіпертромбоцитоз і виражена патологія мегакаріоци- тарно-тромбоцитарного паростка. Мегакаріоцитарна проліфе­рація є характерною ознакою хвороби. Однак розвиток тром- ботичних ускладнень зумовлений не тільки кількістю, але й «дефектами зберігання» тромбоцитів.

Захворювання має доброякісний тривалий перебіг, але мож­ливі підгострий та гострий розвиток хвороби. Захворювання проходить ті ж фази, що і хронічний мієлолейкоз. Терміналь­на фаза характеризується високим бластозом у периферичній крові та кістковому мозку. Бластні клітини представлені мієлобластами, мегакаріобластами, лімфобластами. Хворий помирає від кровотеч та інфекції.

У периферичній крові залежно від стадії розвитку процесу виявляють анемію різної вираженості. Іноді на початку захво­рювання виявляють збільшення вмісту гемоглобіну і кількості еритроцитів (еритремічна фаза захворювання). Характерним є пойкілоцитоз, але частіше визначаються макроцитарні форми. Можуть зустрічатися мегалоцита, мегалобласта, еритроідні клітини з ядрами (еритронормобласти — від 2 до 10 на 100 клі­тин).

Кількість лейкоцитів варіює. Частіше вона перевищує 15 -10⁹/л — 20 ∙10⁹∕π. У 40—45 % хворих цей показник від­повідає нормі. При підгострій та гострій формах мієлофіброзу частіше буває лейкопенія. Виявляють абсолютний нейт- рофільоз, зсув лейкоцитарної формули вліво до метамієлоцитів, мієлоцитів, одиничні промієлоцити. Нерідко спостерігаються базофілія, еозинофілія.

Кількість тромбоцитів може збільшуватись (у початковій стадії) або зменшуватись. У 30 % хворих на мієлофіброз виявля­ють гіпертромбоцитоз. У клінічній картині захворювання доміну­ють тромботичні ускладнення. Поступово розвивається тромбо­цитопенія. Виражена тромбоцитопенія з геморагічними усклад­неннями характерна для термінальної стадії сублейкемічного мієлозу. Тромбоцити, незалежно від їх кількості, набувають гігантських, потворних форм. Фрагменти мегакаріоцитів можна виявити у звичайних мазках периферичної крові.

Рівень ціанокобаламіну і глобулінів, що його фіксують, нормальний. У гранулоцитах периферичної крові збільшуєть­ся вміст лужної фосфатази. Часто спостерігається підвищен­ня рівня сечової кислоти в сироватці крові.

Під час рентгенологічного дослідження кісток у 65 % хво­рих виявляють ендостальний склероз, звуження кістковомоз- кових каналів, остеопорозів та вогнища деструктивного про­цесу. Під час дослідження трепанобіоптатів спостерігають такі морфологічні зміни: спочатку нерівномірну проліферацію клі­тин із трьох паростків кровотворення, особливо мега­каріоцитів (І стадія); потім поступово приєднуються мієло- фіброз (II стадія) та остеосклероз (III-IV стадії) з гіпоклітин- ним кістковим мозком.

Гігантські мегакаріоцити атипові. Спостерігається рети­куліновий мієлофіброз, у подальшому з'являються вогища грубоволокнистого колагенового мієлофіброзу, які порушу­ють архітектоніку кісткового мозку.

Серед тяжів сполучної тканини залишаються вогнища ге- мопоезу, в яких переважають мегакаріоцити. У стадії утворен­ня остеоїдної кістки різко збільшується кількість трабекул, з'являються вогнища жирового переродження.

У селезінці та печінці виявляють кровотворення з трьох па­ростків, що локалізується в синусах, та такі самі, як у кістко­вому мозку, вогнища фіброзу. Збільшується кількість макро­фагів, переважають елементи еритропоезу.

Діагностика та диференціальна діагностика. Діагноз встановлюють, враховуючи клініку захворювання, дані аналізу крові та біохімічних досліджень. Вирішальне значення ма­ють дані трепанобіопсії. Диференціальну діагностику проводять із хронічною стадією хронічного мієлолейкозу та еритремією.

На відміну від сублейкемічного мієлозу, при хронічному мієлолейкозі виявляють Ph'-хромосому. При хронічному мієло­лейкозі знижена активність лужної фосфатази, а при сублей- кемічному мієлозі активність підвищена або відповідає нормі.

Рівень ціанокобаламіну, який підвищений при хронічному мієлолейкозі, при сублейкемічному мієлозі нормальний або навіть зменшений.

Від еритремії сублейкемічний мієлоз відрізняється дуже короткою еритремічною фазою. Вирішальне значення мають дані трепанобіопсії.

Лікування. У початковій стадії захворювання лікування не проводять. Цитостатичну терапію застосовують дуже обе­режно. Дози препаратів менші за ті, що використовують при хронічному мієлолейкозі. Лікування починають при збіль­шенні лейкоцитозу та високому тромбоцитозі (в еритремічній фазі захворювання та за наявності бластного кризу).

Мієлосан (бусульфан) призначають по 2—4 мг на добу, мієлобромол — по 125—250 мг на добу, гідроксисечовину — по 80 мг/кг 1 раз на 3 доби. Цитостатики застосовують у комп­лексі з глюкокортикоїдами. Преднізолон призначають по 20— 60 мг на добу. При тромбоцитозі та лейкоцитозі призначають інтерферон у дозі З MO на добу під контролем показників крові.

При панцитопенії, особливо при вираженій анемії, зумов­леній неефективним еритропоезом, призначають глюкокорти- коїди в невисоких дозах (по 20—30 мг на добу) протягом 2— З міс. Застосовують анаболічні гормони: метандростенолон — по 20—40 мг на добу протягом 2—3 міс, або ретаболіл — по 50 мг на добу (1 раз на 2 тиж протягом 2—3 міс), або андроге­ни — тестостерону пропіонат — по 300—600 мг 1 раз на тиж­день — протягом 3—6 міс, метилтестостерон — по 150—200 мг на добу. Якщо вміст гемоглобіну становить до 70—80 г/л, про­водять трансфузії еритроцитної маси або відмитих еритро­цитів.

Променева терапія в початкових стадіях захворювання не рекомендується. При спленомегалії без панцитопенії прово­дять опромінення в дозі 0,5—1 Гр на сеанс (до 7 Гр на курс). Водночас уводять преднізолон.

Спленектомію проводять за показаннями (за наявності за­грози розриву селезінки, при інфаркті селезінки, важких ге­молітичних кризах).

Прогноз, як правило, несприятливий.