ЛЕЙКОЗИ ТА ЛІМФОМИ

Гострий лейкоз

Гострий лейкоз характеризується аберантною дифе­ренціацією і проліферацією злоякісно трансформованих ге- мопоетичних стовбурових бластних клітин. Бластні клітини акумулюються в кістковому мозку.

Класифікація гострих лейкозів традиційно базується на мор­фологічних та цитохімічних характеристиках. Однак останні досягнення в імунології, молекулярній біології та цитогенетиці значною мірою змінили наші уявлення про роль біологічних маркерів, за допомогою яких можна відрізнити нормальні ге- мопоетичні клітини від їх лейкозних аналогів. Такі технології надзвичайно розширили наші уявлення про диференціацію лейкоцитів і клітинне походження гострих лейкозів. Окрім того, вони дозволили більш точно класифікувати злоякісний клон як мієлоїдний, В- чи Т-лімфоїдний або біфенотиповий.

Встановлено зв'язок певних хромосомних аномалій із спе­цифічними морфологічними підтипами гострих лейкозів. До­ведено, що генетичні зміни відіграють основну роль у транс­формації нормальних клітин у злоякісні. Ідентифіковано цілу низку хромосомних змін, які дозволяють прогнозувати ре­акції на хіміотерапію і виживання хворих.

Морфологічна класифікація. Традиційна класифі­кація гострих лейкозів базується на морфологічних характе­ристиках клітин, що домінують у популяції кісткового мозку. Ix зіставляють з нормальними аналогами. Назва форм гостро­го лейкозу походить від назв нормальних попередників пух­линних клітин — мієлобластів, лімфобластів, еритробластів та ін. У 1976 р. гематологи Франції, США та Великої Британії розробили класифікацію гострих лейкозів (FAB) за морфо­логічними ознаками клітин.

Гострий лімфобластний лейкоз. FAB-класифікаційна система описує 3 підтипи гострого лімфобластного лейкозу — ГЛЛ (Ll, L2, L3), які визначаються за індивідуальними цитологічними ознаками, такими як розмір клітин, характер ядерного хрома­тину, форма ядра та ядерець, інтенсивність базофілії цито­плазми.

Підтип Ll виявляють більш ніж у 80 % дітей, які хворіють на ГЛЛ, і у близько ЗО % дорослих пацієнтів. Складається з малих лімфоцитів. Ядерця часто не візуалізуються. Цитоплаз­ма дуже мала і звичайно помірно базофільна.

У дорослих найчастіше зустрічається підтип L2. Ці клітини крупніші, ніж клітини підтипу Ll, і часто неоднакові за розміром. Форма ядра також неправильна, ядерця чіткіше ви­ражені, ніж ядерця клітин підтипу LL Кількість цитоплазми та її базофілія варіюють.

Підтип L3 зустрічається в 3—4 % дітей та дорослих. За мор­фологічними ознаками він ідентичний пухлинним клітинам злоякісної лімфоми Беркітта. Клітини досить великих розмі­рів, мономорфні, з ніжною структурою хроматину і правиль­ною формою ядра. Ядерця чітко виражені. Цитоплазма по­мірно широка, базофільна.

За спрощеною схемою враховують три класичні ознаки по­пуляції бластних клітин: 1) ядерно-цитоплазматичне співвід­ношення; 2) наявність ядерець; 3) наявність чи відсутність ядерної мембрани.

Розмір клітин має значення тільки тоді, коли понад 50 % бластів є великими.

Бластні клітини при ГЛЛ мають характерні ознаки. Реакція на мієлопероксидазу та ліпіди (із Суданом чорним В) негатив­на. PAS-реакція в лімфобластах підтипів Ll і L2 позитивна. Може бути також позитивною реакція на кислу фосфатазу та кислу неспецифічну естеразу в Т-лімфобластах. У більше ніж 90 % випадків бластні клітини містять фермент TdT (терміна­льна дезоксинуклеотидилтрансфераза).

Гострий мієлоїдний лейкоз. Бластні клітини хворих на гос­трий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) більших розмірів, ніж лімфо- бласти. Вони вирізняються більшою гетерогенністю щодо розміру та форми.

Окрім того, у FAB-класифікації описано форму ГМЛ з мінімальною мієлоїдною диференціацією — MO, яку не можна визначити тільки за морфологічними та цитохімічними ознака­ми. Цю форму ГМЛ виявляють за допомогою імуногістохіміч- ного дослідження. Бластні клітини не містять мієлопероксида- зи, але експресують поверхневі мієлоїдні антигени.

Імунологія гострого лейкозу. Близько 80 % захворю­вань на ГЛЛ виникає з клітин В-ряду. У більшості випадків клітини експресують антигени ГЛЛ «загального типу», або CALLA, що визначений як CDlO. Такі клітини експресують також інші В-клітинні диференційовані антигени (CD19 і CD20). У них також відбувається реаранжування важких і (або) легких ланцюгів імуноглобулінів.

Клітини з антигенами CDlO поділяють на 2 групи за на­явністю IgG. У більшості випадків ці клітини не експресують IgG, і їх називають ранніми В-клітинами-попередниками. Близько 20 % клітин експресують IgG, і їх визначають як пре- B-ГЛЛ. Експресія поверхневих імуноглобулінів спос­терігається тільки у 2—5 % випадків ГЛЛ (зрілі В-клітинні ГЛЛ). Як правило, клітини мають морфологію FAB-L3.

Від 15 до 20 % ГЛЛ виникає з Т-клітин. Вони експресують такі Т-клітинні антигени, як CD5, CD7 і CD10.

Класифікація Т-ГЛЛ на типи з ранніх, проміжних або зрілих тимоцитів базується на експресії різних Т-клітинних диференційованих антигенів. Дуже рідко ГЛЛ не має ознак B- або Т-клітин. Це нуль-клітинний ГЛЛ.

ГМЛ досі імунологічно не ідентифікований. При імунофе- нотипуванні мієлоїдних форм гострого лейкозу найчастіше використовують моноклональні антитіла (MKAT) до антигенів CDllb, CD13, CD14, CD15, CD33, CD34, CD41, CD42 і CD61, а також до глікофорину А, Іа-подібного (HLA-DR) антигену.

які відіграють основну роль у розвитку гострого лейкозу. Структурні зміни хромосом можуть призвести до активації онкогенів, порушення клітинної регуляції і відповідно до зло­якісної трансформації.

Загальні клінічні ознаки гострих лейкозів.За­хворювання не проявляється клінічно аж до розвитку орган­них порушень, зумовлених пухлинними розростаннями. Діаг­ноз гострого лейкозу може бути встановлений тільки в разі виявлення бластних клітин у крові та кістковому мозку.

У хворого на гострий лейкоз з'являються такі симптоми, як адинамія, блідість шкіри та слизових оболонок, гарячка, тахі­кардія, біль у кістках. Можливі петехії або дуже великі крово­виливи, носові та маткові кровотечі, кровоточивість ясен, гемо­рагії на слизових оболонках ротової порожнини. Гарячка може бути зумовлена лейкемічним процесом або інфекцією. Збільшення лімфатичних вузлів не характерне для дорослих, цей симптом частіше зустрічається в дітей (при лімфоїдних формах захворювання). Селезінка збільшується в 60—75 % дітей, частіше при ГЛЛ. У разі рецидиву в термінальній стадії можна виявити лейкозні розростання (лейкеміди) у будь-яких органах і системах при всіх формах гострого лейкозу. Най- типовішими вогнищами інфільтрації є лімфатичні вузли, се­лезінка, печінка, мозкові оболонки (нейролейкоз), шкіра (лей­кеміди), легені (лейкозний пневмоніт), яєчка. Клінічний пе­ребіг ГЛЛ і ГМЛ має деякі відмінності.

Клінічні особливості ГМЛ. Середній вік хворого становить приблизно 60 років. Чоловіки й жінки хворіють од­наково часто. Приблизно в 1/3 хворих розвивається виражений геморагічний синдром. У 25 % випадків приєднуються інфекції. У 50 % хворих на монобластний лейкоз спостерігаються лімфа- денопатія, гіпертрофія ясен та інфільтрація бластами шкіри. Сплено- і гепатомегалію виявляють менш ніж у 25 % хворих.

При ГМЛ інфільтрація бластами не обмежується кістковим мозком, а може спостерігатися в будь-яких органах.

Порушення дихання у хворих на ГМЛ часто зумовлено інфекцією. Але у хворих з великою кількістю циркулюючих бластних клітин (понад 100 000 в 1 мл) можливий розвиток вираженого диспное та гіпоксемії. Це відбувається внаслідок лейкостазу в капілярах легень. Дисфункції серця спричиню­ються анемією. Геморагії на сітківці ока часто розвиваються внаслідок тромбоцитопенії.

Ураження ЦНС і нейропатії при ГМЛ майже не зустрі­чаються.

Кількість лейкоцитів підвищена в 1/3 хворих, але останнім часом лейкоцитоз понад 100 000 в 1 мл спостерігається мен­ше ніж у 10 % хворих, що можна пояснити ранньою діагнос­тикою гострого лейкозу. У периферичній крові можна вияви­ти деяку кількість бластів. Абсолютна кількість гранулоцитів практично завжди зменшена і в 50 % хворих складає менше ніж 1500 в 1 мл. Часто виявляють помірну анемію. Кількість тромбоцитів у більшості хворих становить менше ніж 100 000 в 1 мл, нерідко — менше ніж 20 000 в 1 мл. Характерною ознакою є деяке підвищення рівня сечової кислоти в сиро­ватці крові, може бути підвищеним рівень ЛДГ.

Клінічні особливості ГЛЛ. Слабість, зменшення маси тіла, гарячка, пітливість уночі в дорослих можуть бути не дуже вираженими. Біль у кістках і суглобах з'являється частіше в дітей. Інфекції і геморагічний синдром спостеріга­ються в 1/3 хворих. Лімфаденопатія, спленомегалія, гепато- мегалія зустрічаються частіше, ніж при ГМЛ.

На рентгенограмі грудної порожнини виявляють розши­рення середостіння в 15 % дорослих. Більшість цих хворих є Т-ГЛЛ. Ураження ЦНС спостерігаються в 5—10 % дорослих. Найчастіше уражуються VI і VII пари черепних,нервів. Го­ловний біль, нудота та блювання виникають унаслідок інфільт­рації твердої мозкової оболони бластами. Підвищується внутрішньочерепний тиск.

Кількість лейкоцитів зменшена в 1/3 хворих, нормальна або помірно збільшена в 1/2 хворих на ГЛЛ, і лише в 16 % хворих виявляють значний лейкоцитоз (понад 100 000 в 1 мл).

Вираженість нейтропенії, анемії та тромбоцитопенії варіює. Типовою є помірна анемія з рівнем Hb до 80 г/л. Часто (май­же в 50 % хворих) спостерігається тромбоцитопенія (до 50 000 в 1 мл). ШОЕ нерідко значно збільшена, але може бути нор­мальною.

У клінічному перебігу гострого лейкозу виділяють такі стадії: початкова стадія — визначити її не вдається;

розгорнута стадія захворювання характеризується значним пригніченням нормального кровотворення, високим бласто- зом у кістковому мозку;

повна ремісія — у пунктаті кісткового мозку виявляють не більше ніж 5 % бластних клітин або загальна кількість лім- фоїдних клітин становить менше ніж 40 %. Екстрамедулярних лейкозних проліфератів немає;

одужання — повна ремісія триває 5 років (безрецидивне

5- річне виживання);

рецидив гострого лейкозу — може бути кістковомозковим або місцевим;

термінальна стадія — поняття умовне, відображує сучас­ний рівень лікування гострого лейкозу.

Лікування ГЛЛ включає індукцію ремісії, консолідацію (закріплення) ремісії та підтримувальну терапію. Крім того, проводять профілактику нейролейкемії.

Для індукції ремісії використовують схеми поліхіміотерапії, що призначають з урахуванням гістогенезу пухлинної клітини та фази клітинного циклу.

Основними препаратами, що їх використовують при ліку­ванні ГЛЛ, є вінкристин, L-аспарагіназа, даунорубіцин, цик- лофосфан, цитозар, 6-меркаптопурин та тіогуанін. Ці препа­рати призначають у різних комбінаціях.

Дорослим проводять стандартизовану терапію ГЛЛ (за 4—

6- тижневою схемою). Застосовують 3 препарати: вінкристин, преднізолон і один із протипухлинних антибіотиків (рубомі- цин, даунорубіцин, адріабластин). Ефективність цієї програ­ми підтверджується насамперед найвищою частотою повних ремісій та показниками виживання хворих.

Останнім часом широко використовують так звану прото­кольну терапію ГЛЛ. У дітей частіше застосовують протокол BFM-ALL-90, у дорослих — Hoelzer-Protocol (1989). Можна застосовувати й інші схеми — ВАМП, ЦВАМП, ЦОАП (CHOP), ПОМП, СЦАМП, ЦЛАП. Нині ці схеми можна роз­глядати як програми 1-го покоління, що становлять в ОСНОВ- ному історичний інтерес, оскільки вони розроблялися та ви­користовувалися в 60—70-х роках. Але з певним обмеженням вони можуть бути використані у хворих літнього віку, в разі неефективності лікування за стандартизованими програмами, а також при важких супутніх захворюваннях.

Наступного дня після діагностичної стернальної пункції проводять діагностичну спинномозкову пункцію, під час якої вводять метотрексат у дозі 12 мг/м² (не більше ніж 15 мг). У подальшому ендолюмбальне введення метотрексату проводять що два тижні в період індукції ремісії та курсу консолідації.

Профілактику нейролейкемії продовжують з 1-го тижня ремісії (якщо цитоз менше ніж 10 в 1 мкл і немає бластних клітин).

Опромінення голови в сумарній дозі 24 Гр проводять про­тягом 2,5—3 тиж (по 1,5 Гр за 1 сеанс із двох латеральних полів). Ендолюмбально, починаючи з 3-го дня опромінення, уводять метотрексат (по 12,5 мг/м² 2 рази на тиждень, всього 5 уведень).

Лікування нелімфобластного (мієлоїдного) лей­козу. Для індукції ремісії використовують такі схеми полі­хіміотерапії, як «7+3», «5+2», TAD-9, НАМ та ін. Застосову­ють цитозар, рубоміцин (карміноміцин), даунорубіцин, тіогу- анін, амсакрин, мітоксантрон, циклофосфамід.

Для досягнення повної ремісії необхідно провести від 2 до 4—5 курсів поліхіміотерапії. Консолідацію проводять, як прави­ло, за тими самими схемами. Можна призначити 2—3 консолі­дуючих курси. Інтервал між курсами індукції та консолідації ремісії визначається терміном відновлення кількості грануло­цитів, тромбоцитів (до 1,0 • 10⁹/л гранулоцитів і 100 • 10⁹/л тром­боцитів).

Підтримувальну терапію призначають через 7—10 днів після закінчення курсу консолідації. Лікування під час ремісії про­водять щомісяця. Призначають курси поліхіміотерапії. Великі дози цитозару застосовують при резистентних формах та ре­цидивах захворювання.

При резистентних формах можна призначати мітоксантрон (препарат антрахінонового ряду) у дозі 10—12 мг/м² на добу, протягом 5 діб у поєднанні з цитозаром. Етопозид, теніпозид, особливо в комбінації з цитарабіном, рубоміцином, ломусти- ном (CCNU), амсакрином (AMSA) та великими дозами мето­трексату, дають позитивний ефект при рецидивах ГМЛ та ре­зистентних його формах.

Профілактику нейролейкозу в дорослих вважають недо­цільною. Усі описані програми поліхіміотерапії мієлоїдних форм гострого лейкозу можна використовувати при будь- яких варіантах ГМЛ за FAB-класифікацією, лише з деякими уточненнями. Так, для лікування гострого мієломонобластно- го лейкозу (ГММонЛ) та гострого монобластного лейкозу (ГМонЛ) до стандартних програм додатково включають цик- лофосфан, VP-16—213 (вепезид).

Усі препарати, що застосовуються для лікування ГМЛ, особ­ливо цитостатики, спричинюють багато ускладнень, а ремісії, індуковані ними, нетривалі (більше ніж 1 рік лише у 10 % хво­рих). Альтернативним та перспективним методом лікування є алогенна або автологічна трансплантація кісткового мозку та периферичних стовбурових клітин.

Симптоматична терапія має дуже велике значення.

Для профілактики інфекційних ускладнень, а також за наяв­ності агранулоцитозу після інтенсивного лікування проводять антибактеріальну терапію в асептичних умовах (у боксі на одне місце) за допомогою антибіотиків широкого спектра дії (аміноглікозиди в поєднанні з ацилуреїдопеніциліном або це- фалоспорини в поєднанні з флюклоксацином). У разі загрози розвитку інвазивного мікозу, особливо спричиненого грибами роду Candida, необхідно призначити міконазол. За наявності системної грибкової інфекції показане лікування амфотерици­ном В, дифлюканом. Проводять профілактику та лікування вірусних інфекцій. При Herpes simplex і Herpes zoster показаний ацикловір або його аналоги. При системних ЦВМ-інфекціях (наприклад, ЦМВ-пневмонія, ЦМВ-гепатит) призначають ган- цикловір, цимевен або фоскарнет у комбінації з гіперімунним глобуліном — анти-ЦМВ або зовіраксом. Якщо пневмонія спричинена Pneumocystic сагіпі, застосовують котримоксазол у дозі 20 мг/кг на добу та пентамідин у дозі 5 мг/кг на добу у ви­гляді інфузій протягом 3 год.

За наявності фебрилітету на фоні гранулоцитопенії (незва­жаючи на адекватну антимікробну терапію) можуть бути ви­користані препарати GM-CSF, G-CSF та нейпоген.

Для профілактики гострого синдрому клітинного лізису призначають алопуринол у дозі 10 мг/кг на добу протягом З— 8 днів, уводять 5 % розчин глюкози з ізотонічним розчином натрію хлориду.

Під контролем pH сечі вводять натрію гідрокарбонат (іде­альний pH сечі — 7,0).

Заміщення еритроцитів проводять, якщо вміст Hb стано­вить менше ніж 70 г/л (але не при гіперлейкоцитозі), а тром­боцитів — якщо їх кількість менше ніж 70 000 в 1 мл.

Якщо рівень фібриногену становить до 2 000 мг/л, застосову­ють свіжозаморожену плазму (до 30 мл/кг на добу в 3 прийоми).

З огляду на можливе проведення алогенної трансплантації кісткового мозку, бажано опромінювати (мінімальна доза 30 Гр) компоненти крові для профілактики реакції «трансплантат проти хазяїна».

Прогноз. Завдяки застосуванню сучасних програм полі- хіміотерапії, значно збільшилися кількість повних ремісій і тривалість життя хворих. Терапія дає більший ефект у молодо­му віці. Але прогноз загалом несприятливий.

Хронічні мієлопроліферативні захворювання

ХРОНІЧНИЙ МІЄЛОЛЕЙКОЗ

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) — це форма нелімфоїдного лейкозу. Розвивається при аномалії гемопоетичної стовбуро­вої клітини і характеризується специфічними хромосомними аномаліями. У 86—88 % хворих на ХМЛ виявляють (філа­дельфійську) Ph-хромосому, що утворюється внаслідок реци- прокної транслокації хромосом 9-ї і 22-ї пари. Ця хромосома є в усіх клітинах, які проліферують. Це є підтвердженням того, що клітинною «мішенню» хромосомних перебудов є плюрипотентна стовбурова клітина. Ph-хромосому вважають аномальною 22-ю хромосомою, що утворюється внаслідок збалансованої транслокації t(9; 22) і (q34; qll). Частка ABL протоонкогена на 9-й хромосомі переноситься в регіон (BCR) гена на 22-й хромосомі, внаслідок чого утворюється химер­ний ген BCR-ABL. Химерний ген експресує білки 190 kd або 210 kd, які характеризуються підвищеною активністю тиро- зинкінази (порівняно з продуктом нормального гена ABL). У 2/3 випадків таке реаранжування гена експресує білок 190 kd, що характерно для ГЛЛ. У 1/3 випадків експресується білок 210 kd, характерний для XMJI.

Наявність філадельфійської хромосоми, на думку багатьох дослідників, є головним прогностичним фактором при ХМЛ, оскільки доведено, що виживання хворих у групі Ph¹ + у 8 разів перевищує такий показник у групі Phⁱ-.

Клональна природа захворювання підтверджується також даними про ізоферментний склад низки ферментів у бластних клітинах.

ХМЛ частіше уражує дорослих віком від ЗО до 60 років, діти хворіють дуже рідко. Захворювання закономірно проходить дві стадії: моноклонову—доброякісну і поліклонову—термінальну, злоякісну. У разі хронічного перебігу ХМЛ хворий може про­жити від 1 до 5 років, гострого — до 6 міс.

Клініка. Виділяють початкову, розгорнуту і термінальну стадії ХМЛ. У початковій стадії ХМЛ, коли тільки дуже неве­лика частина клітин кісткового мозку, що складає пато­логічний клон, має Ph-хромосому, розпізнати хворобу не вдається. Інколи захворювання виявляють випадково під час профілактичного обстеження. Першим симптомом захворю­вання може бути нейтрофільний лейкоцитоз. У крові виявля­ють мієлоцити та промієлоцити, при цьому самопочуття хво­рого нормальне. Захворювання часто діагностують у стадії то­тальної генералізації пухлини в кістковому мозку і проліфе­рації пухлинних клітин у печінці та селезінці. Це розгорнута стадія ХМЛ. При збільшенні лейкоцитозу виникає слабість, знижується працездатність. Такі симптоми можуть з'являтися вже при лейкоцитозі 20∙10⁹∕λ — 30∙10⁹∕λ. Збільшується кількість базофілів або еозинофілів, рідко спостерігається ба- зофільно-еозинофільна асоціація. У пунктатах збільшеної се­лезінки і печінки виявляють мієлоїдні клітини. На певному етапі моноклонова доброякісна пухлина перетворюється на поліклонову та злоякісну, тобто процес переходить у терміна­льну стадію. Це проявляється раптовою зміною клінічної кар­тини захворювання: швидко збільшується селезінка, з'явля­ються симптоми спленіту, інфаркту селезінки та ін. Останнім часом терміни виживання хворих збільшились і в терміналь­ній стадії частіше стали виявляти нейролейкемію, яка нічим не відрізняється від нейролейкемії при гострих лейкозах. Ус.і ці нові прояви хвороби зумовлені появою нових мутантних субклонів у межах основного пухлинного клону. Вони не­здатні до диференціації, але безперервно проліферують. Іноді хвороба дебютує в термінальній стадії. Гематологічні зміни в цій стадії частіше проявляються бластним кризом, а клінічна картина захворювання подібна до такої при гострому лейкозі.

У розгорнутій стадії XMJI кількість бластів може досягати 5—10 % (навіть 15 %). Бластний криз характеризується збіль­шенням вмісту бластів у кістковому мозку, крові та селезінці. У термінальній стадії іноді істотно збільшується кількість ба­зофілів, з’являються навіть бластні форми із зернистістю, як у зрілих базофілів. Важливим проявом хвороби в термінальній стадії є пригнічення нормального кровотворення. Важкий стан хворого зумовлений саме анемією, тромбоцитопенією та гранул оцитопенією.

Трепанобіоптат характеризується гіперплазією елементів гранулоцитарного ряду за рахунок молодих форм, зменшен­ням кількості жирової тканини та збільшенням кількості ме­гакаріоцитів.

Морфоімунологічні і цитогенетичні ознаки бластних клітин при ХМЛ. Бластні клітини при бластному кризі XMJI неоднакові: у більшості випадків вони представлені мієлобластами, іноді — еритробластами, монобластами, мегакаріобластами і лімфобла- стами. Крім того, бластні клітини характеризуються вираженою анаплазією (збільшуються їх діаметр, розмір ядер та ін.).

Виділення мієлоїдного та лімфобластного варіантів бластно­го кризу XMJI має велике значення для вибору схем цитоста- тичної терапії. Особливості метаболізму бластних клітин і їх на­лежність до певного клітинного ряду визначають за допомогою цитохімічних методів дослідження (реакції на пероксидазу, хлор- ацетатестеразу та ліпіди, PAS-реакція, реакція на неспецифічну а-нафтилестеразу з інгібітором натрію фториду).

Для диференціації мієлобластного та лімфобластного кри­зу XMJI використовують імунофенотипові методи: за допомо­гою моноклональних антитіл виявляють мієлоїдні кластери диференціації - CD33, CD34, CD13, CD14, CD15, CDllb, HLADR, TIT, а також лімфоідні маркери — CD19,Ia (HLA-DR), поверхневі імуноглобуліни, IgCy, антигени CDlO і CD7.

У 10—25 % хворих на Ph-позитивний XMJI виявляють й інші аберації хромосом. Дуже часто бластна фаза супровод­жується змінами каріотипу: хромосомні порушення, окрім транслокації Ph¹, спостерігаються у 75—90 % хворих. Най­частіше виявляють трисомію 8;l(17g) і Ph-дублікацію. Ці зміни розглядаються як головний напрямок еволюції каріоти­пу. Порушення в хромосомах посилюють початкові мутації, кількість яких зростає в період бластної фази ХМЛ.

Прогностичні фактори. Найважливішими прогностичними факторами є кількість лейкоцитів, клітинний склад кістково­го мозку, співвідношення мієлоїдних та еритроїдних елемен­тів, рівень цианокобаламіну в сироватці крові, розміри се­лезінки, наявність клінічних ознак, а також кількість бласт- них клітин. Прогноз погіршується, якщо кількість тромбо­цитів становить понад 700 000 в 1 мл. Прогноз хвороби не­сприятливий, якщо сумарна кількість базофілів і еозинофілів перевищує 15 %, кількість бластів у кістковому мозку стано­вить більше ніж 5 %, а Ph'-хромосома поєднується з іншими аномаліями каріотипу.

Діагностика та диференціальна діагностика. Діагноз XMJI встановлюють за наявності у хворого гепатоспле- номегалії та змін у периферичній крові — лейкоцитозу зі зсувом лейкоцитарної формули вліво, базофільно-еозинофільної асоціації, зменшення вмісту гемоглобіну та кількості еритро­цитів, збільшення або зменшення кількості тромбоцитів. XMJI найважче диференціювати із сублейкемічним мієлозом (пер­винний мієлофіброз, остеомієлосклероз). При цій формі мієло- проліферативного захворювання лейкоцитоз крові протягом кількох років зберігається на рівні 10 • 10⁹/л — 30 • 10⁹/л. Дуже часто спостерігається збільшення печінки та селезінки. У тре- панобіоптаті виявляють розростання фіброзної тканини, вогнища склерозу, патологічного кісткоутворення, гіперплазію елементів гранулоцитопоезу і велику кількість мегакаріоцитів. Диференціальна діагностика ґрунтується на даних цитохіміч- них (наприклад, активність лужної фосфатази в гранулоцитах підвищена при сублейкемічному мієлозі і знижена при ХМЛ) і цитогенетичних досліджень (відсутність філадельфійської хро­мосоми при сублейкемічному мієлозі та наявність хромосом­них аномалій при ХМЛ).

Диференціальну діагностику слід проводити також з лейке- моїдними реакціями мієлоїдного типу, що можуть виникати при різних інфекційних захворюваннях (сепсис, пневмонія, туберкульоз), а також при раку будь-якої локалізації, особли­во при метастазуванні пухлини в кістковий мозок.

Лікування хворих на ХМЛ звичайно починають після встановлення діагнозу. Препаратом вибору вважають мієло- сан (бусульфан, мілеран). У розгорнутій стадії ХМЛ призна­чають мієлосан по 2—6 мг на добу. Він діє на стовбурову кліти­ну і може зупинити проліферацію лейкозних клітин. Інші пре­парати справляють вплив на більш зрілі клітини.

Дозу препаратів вибирають з урахуванням загального стану хворих, розмірів печінки та селезінки, показників периферич­ної крові. Через 8—12 днів від початку лікування мієлосаном, як правило, спостерігається збільшення кількості лейкоцитів (іноді в 2—3 рази). Але вже через 4—6 тиж їх кількість змен­шується, тому дозу препарату не слід збільшувати. При змен­шенні кількості лейкоцитів у 2 рази дозу препарату теж треба зменшити в 2 рази.

Крім мієлосану, у розгорнутій стадії ХМЛ широко застосо­вують мієлобромол — по 125—250 мг на добу або через день, гідроксисечовину — 50 мг/кг маси тіла на добу (у 2—3 прийо­ми). При високому лейкоцитозі для запобігання урикемії за 1—2 доби до початку цитостатичної терапії слід призначати алопуринол (по 600—800 мг на добу у 2—3 прийоми).

Позитивний ефект у хронічній фазі ХМЛ може дати застосу­вання а-інтерферонів (інтрон-А, лаферон, реаферон). Дозу пре­парату добирають індивідуально. Зазвичай вона становить від З до 6 МО/м². Більші дози можуть спричинити різні ускладнен­ня (гарячка, втрата апетиту, галюцинації і навіть психози).

Променева терапія. Опромінення селезінки проводять тіль­ки при значному збільшенні органа і резистентності хворого до хіміотерапії. Більшість авторів вважають доцільним прове­дення трансплантації кісткового мозку (тільки в хронічній фазі ХМЛ) хворим віком до 45—50 років.

Лікування ХМЛ у термінальній стадії спрямоване на зни­щення бластних клітин, тобто лікування бластного кризу ХМЛ практично нічим не відрізняється від такого при гострих лейкозах. При мієлоїдному бластному кризі використовують схеми лікування ГМЛ (наприклад, комбінацію антрациклінів із цитозаром і тіогуаніном). Однак ефективність терапії при бластному кризі ХМЛ невисока. Первинне зменшення кіль­кості бластних клітин у периферичній крові та кістковому мозку часто супроводжується панцитопенією. Хворий поми­рає від інфекції або геморагічного синдрому. Після хіміоте­рапії можливий рецидив бластного кризу.

Цитостатична терапія лімфоідного бластного кризу подібна до такої при ГЛЛ. Призначають кортикостероїди, вінкристин та антрацикліни. У подальшому використовують L-acπa- рагіназу. Для профілактики нейролейкемії вводять метотрек­сат у спинномозковий канал, а при задовільному соматично­му стані хворого проводять опромінення черепа.

Прогноз захворювання несприятливий. Проведення ком­плексної терапії збільшує тривалість життя хворих.