ЕРИТРЕМІЯ

Справжня поліцитемія (хвороба Вакеза) уперше була опи­сана Вакезом у 1892 р. Еритремію відносять до захворювань крові пухлинної природи і розглядають у групі хронічних мієлопроліферативних захворювань.

Клонове походження основного клітинного субстрату пух­лини при еритремії доведено цитогенетичними дослідження­ми. Порушення каріотипу виявлено в групі хромосом C і F.

Незважаючи на збільшення маси еритроцитів, проліфератив- на активність їх попередників при еритремії знижена. Доведе­но, що в крові хворих на еритремію міститься фактор, який своїми властивостями відрізняється від еритропоетину. Під дією цього фактора збільшується кількість еритропоетинчутливих клітин, що зумовлює розширення пулу цих елементів.

В еритроцитах порушується енергетичний обмін: підви­щення активності Г-6-ФДГ сприяє зниженню осмотичної ре­зистентності еритроцитів та зменшенню тривалості їх життя в разі прогресування процесу.

Клініка. Симптоми захворювання зумовлені збільшен­ням об'єму крові з уповільненим кровотоком унаслідок підви­щення в'язкості крові. Еритремія розвивається поступово, іноді хворого госпіталізують після появи таких ускладнень, як тромбоз або кровотеча.

За класифікацією А. В. Демидової виділяють 3 стадії захво­рювання:

І — початкова, що триває 5 років і більше. Спостерігається помірна плетора, селезінка не визначається. У крові переважає помірний еритроцитоз. У кістковому мозку виявляють панміє- лоз. Перебіг хвороби малосимптомний, але тромботичні ус­кладнення можливі і на цій стадії;

IIA — еритремічна, або розгорнута, для якої не характерна мієлоїдна метаплазія селезінки. Тривалість цієї стадії складає 10—15 років і навіть більше.

ПБ — це еритремічна стадія, але з метаплазією селезінки. Спостерігаються такі самі симптоми, як у IIA стадії. У кро­ві — панцитоз з лейкоцитозом понад 15 ∙10⁹∕λ. Характерні ре­цидиви тромботичних ускладнень;

III — анемічна. Можуть розвиватись анемічний та тромбо- цитопенічний синдроми, навіть панцитопенія. У кістковому мозку — мієлофіброз. Мієлопоез в одних випадках збереже­ний, в інших — редукований. Завдяки сучасним методам те­рапії тривалість життя хворих наближається до популяційної.

Захворювання розвивається повільно. Хворі скаржаться на слабість, головний біль, шум у вухах, затерплість та біль у кінчи­ках пальців. Це симптоми, зумовлені порушеннями мікроцир- куляції. Розвиваються тромбози великих артерій, інфаркти міо­карда, тромботичні інсульти та тромбофлебіти.

Привертає до себе увагу вишнево-червоний колір шкіри та слизових оболонок (із синім відтінком). AT частіше підвище­ний. Збільшення печінки спостерігається в 70 % хворих на еритремію. Воно зумовлено підвищеним кровонаповненням, мієлоїдною метаплазією, розростанням сполучної тканини. Спленомегалію виявляють у 80—90 % хворих. Біль у селезінці виникає при інфарктах та периспленіті.

Кількість еритроцитів збільшена до 6 -10¹²/л — 10 ∙10¹²∕jt, вміст гемоглобіну в чоловіків становить понад 170—180 г/л, у жінок — понад 155 г/л. Зростає показник гематокриту (до 60— 80 %). Еритроцити мають звичайний вигляд, можливі анізо- цитоз і поліхроматофілія. Іноді виявляють базофільну зер­нистість, нормобласти. Кількість ретикулоцитів збільшується тільки після кровотеч або кровопускання.

Діагностика та диференціальна діагностика. Діагноз еритремії встановлюють з урахуванням скарг хворого,

клінічної картини та змін в аналізі крові (високий вміст гемо­глобіну, еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів, низька ШОЕ).

Еритремію треба диференціювати з вторинними еритроци- тозами, що спричинюються гіпоксією та спостерігаються при природжених вадах серця, патології легень, нирок, ендокрин­ної системи, а також при виразковій хворобі шлунка та два­надцятипалої кишки. Але ці захворювання мають свою харак­терну симптоматику, а гематологічні зміни стосуються лише показників червоної крові.

Лікування еритремії передбачає: 1) видалення еритроци­тів за допомогою кровопускань,

2) застосування цитостатичних засобів. Обидва методи час­тіше використовують у комбінації, однак деякі автори реко­мендують починати лікування з кровопускань.

Кровопускання показані при доброякісному перебігу хво­роби, чисто еритремічному варіанті захворювання, пацієнт­кам дітородного віку, а також у разі рецидиву еритремії після проведення цитостатичної терапії. Кровопускання проводять до 500—700 мл з інтервалами 3—4 доби. Перед кровопускан­ням уводять реополіглюкін і гепарин (500 000 ОД). Призна­чають дезагреганти, аспірин, при дефіциті заліза — препарати заліза. Цитостатичну терапію проводять у разі прогресування процесу (за наявності лейкоцитозу, тромбоцитозу, спленоме- галії), а також за неефективності кровопускань.

Найефективнішим препаратом вважають іміфос. Його при­значають по 50 мг внутрішньом'язово через день, на курс ліку­вання — від 400 до 600 мг препарату.

Застосовують також такі препарати:

мієлосан — по 2—6 мг на добу під контролем показників крові;

мієлобромол — по 125—250 мг на добу протягом 10—15 днів;

гідреа —по 50 мг/кг на добу під контролем показників крові.

У термінальній стадії при цитопенії, анемічному кризі при­значають глюкокортикоїди (по 30—40 мг на добу). Показане вливання еритроцитної маси.

Прогноз. Доброякісна фаза еритремії може тривати бага­то років, але повного одужання не настає.

Хронічні лімфопроліферативні захворювання

ХРОНІЧНИЙ ЛІМФОЛЕЙКОЗ

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) — одна з найпоширеніших форм хронічних лімфопроліферативних захворювань. Це пух­линний процес. Пухлина містить зрілі лімфоїдні елементи, які походять з В- і Т-лімфоцитів. За оцінками різних авторів, частота ХЛЛ складає 3 на 100 000 населення.

Оскільки патологічний процес розвивається в лімфоїдній тканині, відповідальній за основні функції імунітету, окрім симптомів пухлинної прогресії розвиваються інфекційні та ав­тоімунні ускладнення. Визначається функціональна неповно­цінність лімфоїдних елементів Т-лімфоцитів. Хворіють особи віком від 40 до 60 років, серед хворих переважають чоловіки.

Етіологія та патогенез. Етіологія захворювання неві­дома. За даними американських вчених, у хворих на ХЛЛ підвищений титр антитіл до вірусу Епстейна—Барр, причому таке підвищення можна зареєструвати за 18 міс до встановлен­ня діагнозу ХЛЛ звичайними методами. Описано випадки асо­ціації вірусу HTLV-I з Т-клітинною лімфомою шкіри (фун- гоїдний мікоз) та В-хронічним лімфолейкозом, а також вірусу HTLV-I з лейкозом великих гранулярних лімфоцитів, які ви­никають з популяції Т8. До лейкозогенних факторів відносять імунодепресію, зумовлену малярією, недоїданням, вагітністю, інфікуванням вірусами імунодефіциту, вірусом Епстейна—Барр, HTLV-I тощо, також хімічні препарати — продукти перегонки нафти, деякі лікарські засоби.

Часте виникнення ХЛЛ в осіб літнього віку свідчить про важливу роль ендогенних (а можливо, й генетичних) факторів у розвитку захворювання (описано випадки родинного лім- фолейкозу в родичів різних поколінь).

Встановлено, що близько 50 % хворих на ХЛЛ мають хро­мосомні аномалії, які залишаються незмінними протягом усього захворювання. Хворі з нормальними каріотипами жи­вуть довше, ніж з аномальними каріотипами. Найчастіше зу­стрічається трисомія 12 (у 30 % випадків). Описано також структурні аномалії 13-ї або 14-ї хромосоми.

Лімфоїдні елементи при типовому ХЛЛ представлені мали­ми або середніми лімфоцитами. У більшості хворих виявля­ють клітини-«тіні» Боткіна—Гумпрехта. їх кількість зростає зі збільшенням кількості лімфоцитів, а також у разі прогресу­вання процесу. Ядерний хроматин малих лімфоцитів щіль­ний, глибчастий. Цитоплазма слабкобазофільна й іноді міс­тить невеликі вакуолі. До 10 % клітин при ХЛЛ представлені пролімфоцитами.

Під час цитохімічних досліджень виявляють високий вміст глікогену (PAS-реакція) у лімфоцитах у вигляді гранул та зни­ження активності кислої неспецифічної естерази.

Клітини при ХЛЛ слабко експресують поверхневий мем­бранний імуноглобулін. У більшості хворих виявляють важкі ланцюги імуноглобулінів у цитоплазмі клітин. Клітини реа­гують із MKAT, що ідентифікують В-лінію — пан-В-лімфоци- тарні антигени (CD19, CD20). У більшості випадків виявляють антиген CD5. Більша частина малих клітин утворює розетки з еритроцитами миші (М-РУК).

У термінальній стадії ХЛЛ виявляють зменшення кількості М-РУК, підвищення експресії активаційних антигенів CD23, CD37 і CD25 (рецептора до IL-2), а також антигенів CDlO і CDll.'

Цитогенетика ХЛЛ. Найчастіше зустрічається трисомія 12, а також різні транслокації з місцем розриву на 14q32 (ло­калізація локусу важких ланцюгів імуноглобулінів).

Клініка. Протягом кількох років може спостерігатися ли­ше лімфоцитоз (до 50 %). Захворювання характеризується по­вільним розвитком. Лімфатичні вузли поступово збільшуються.

Критерії, за якими встановлюють діагноз ХЛЛ: абсолютний лімфоцитоз у периферичній крові (зрілі лім­фоцити), який спостерігається понад 4 тиж;

абсолютна кількість лімфоцитів перевищує 10 ∙ 10⁹/л, уражен­ня кісткового мозку або В-клітинний фенотип лімфоцитів;

абсолютна кількість лімфоцитів перевищує 5 • 10⁹/л, уражен­ня кісткового мозку або В-клітинний фенотип лімфоцитів;

гіперклітинний або нормоклітинний кістковий мозок, кількість зрілих лімфоцитів перевищує ЗО %;

фенотип лімфоцитів периферичної крові;

наявність зрілих лімфоцитів у кістковому мозку та перифе­ричній крові.

Для встановлення стадії XJTJI використовують класифікації K. Rai (1975, 1987) і Binet (1977).

K. Rai виділяє 5 стадій (O-IV) і відповідно 3 групи ризику: низького — стадія 0, середнього — стадія I-II і високого — стадія III—IV.

Згідно з класифікацією Binet, за наявності анемії або тром­боцитопенії діагностують стадію С, що характеризується най­більш несприятливим прогнозом. Залежно від кількості ура­жених регіонарних лімфатичних вузлів діагностують стадію А або В. Класифікація Binet правильно інтерпретує генез цито- пенії в стадії С: імунологічно індукована анемія та тромбоци­топенія не погіршують прогнозу захворювання.

Певне прогностичне значення мають хромосомні аберації.

Ускладнення. Майже в 50 % хворих спостерігається гіпогаммаглобулінемія, особливо в розгорнутій стадії захво­рювання. Функції Т-клітин можуть порушуватися, хоча вони не походять зі злоякісного клону.

Співвідношення CD4/CD8 зменшується за рахунок збіль­шення кількості Т-супресорів. Зменшується спонтанна й анти- тілозалежна клітинна цитотоксичність.

Набута автоімунна гемолітична анемія спостерігається в 15 % хворих. Імунна тромбоцитопенія та гранулоцитопенія спо­стерігаються рідше. Чиста червоноклітинна аплазія — ще більш рідке явище при XJIJI.

Інфекційні ускладнення виникають у більшості хворих. Вони спричинюються Streptococcus pneumoniae, Staphylococ­cus aureus, різноманітними грамнегативними мікроорганізма­ми, грибами роду Candida та Aspergillus, вірусами герпесу та ін. Інфекції часто рецидивують.

У 1928 р. Richter описав трансформацію XJIJI у ретикуло- клітинну саркому. Нині описано понад 300 випадків синдро­му Ріхтера. Трансформація ХЛЛ спостерігається в 3—10 % хворих на ХЛЛ. У хворих із синдромом Ріхтера (стадія транс­формації) спостерігаються гарячка, зменшення маси тіла та екстранодальні ураження. Терапія, як правило, малоефектив­на. Хворий помирає через кілька місяців.

У 5—10% випадків спостерігається трансформація ХЛЛ у пролімфоцитарний лейкоз. Це відбувається поступово. У хво­рих виявляють анемію, тромбоцитопенію, лімфаденопатію та спленомегалію. Лікування неефективне. Слід зазначити, що пролімфоцитарний лейкоз de novo має більш агресивний пе­ребіг.

У 2 % хворих на ХЛЛ розвивається гострий лейкоз (у се­редньому через 6 років після встановлення діагнозу). У біль­шості випадків це ГГЛ (підтип L2), дуже рідко — ГМЛ. Крім того, у хворих на ХЛЛ збільшується ризик виникнення вто­ринних негематологічних злоякісних процесів, особливо раку шкіри та товстої кишки.

Лікування. У стадії компенсації специфічну терапію не проводять. Цитостатичну терапію призначають у разі прогресу­вання захворювання.

Показання до лікування хворих на ХЛЛ:

посилення симптомів інтоксикації організму (гарячка, нічна пітливість, зменшення маси тіла), прогресуюче ураження кіст­кового мозку (анемія, тромбоцитопенія), виражена спленоме- галія, прогресуючий лейкоцитоз, збільшення частоти інфекцій.

Повної ремісії досягти, як правило, не вдається, основним завданням є досягнення задовільних клініко-гематологічних показників та соматичної компенсації хворого.

Призначають такі цитостатичні засоби:

хлорбутин (лейкеран) — усередину по 10—15 мг 1—3 рази на тиждень протягом тривалого часу (іноді впродовж кількох років). Загальна курсова доза хлорбутину становить 500— 600 мг;

циклофосфан (циклофосфамід, ендоксан) — усередину або парентерально (внутрішньом'язово, внутрішньовенно) — по 200 мг на добу або по 400 мг через день. На курс лікування — 6—8 г;

флюдарабін — по 25—30 мг/м² внутрішньовенно протягом 1—5 днів (щомісяця);

флударабін — по 25—30 мг/м² внутрішньовенно протягом 1—5 днів у комбінації з преднізолоном, який уводять по ЗО мг на добу також протягом 1—5 днів;

2-хлородеоксіаденозин (кладрибін) — по 0,12 мг/кг внутріш­ньовенно протягом 2 год. Препарат застосовують упродовж 1— 5 днів (щомісяця);

спіробромін — внутрішньовенно по 200—800 мг протягом 10—12 днів, сумарна доза —5—12 г. Препарат ефективний при ураженнях шкіри;

проспідин — внутрішньовенно або внутрішньом'язово по 50—75 мг. На лікування — 2—3,5 г. Стероїдні гормони призна­чають при ХЛЛ із цитопенічним синдромом та в комбінації із цитостатиками.

У разі прогресування пухлинного процесу, значного збільшення лімфатичних вузлів і селезінки, а також при пролімфоцитарній трансформації XJIJT і синдромі Ріхтера за­стосовують комбінації цитостатичних та гормональних препа­ратів. Рекомендуються схеми поліхіміотерапії, що застосову­ються при лікуванні неходжкінських злоякісних лімфом (НЗЛ) низького ступеня злоякісності:

COP — вінкристин — по 2 мг внутрішньовенно струминно (у 1-й день); циклофосфан — по 400 мг/м² внутрішньовенно або внутрішньом'язово (з 1-го по 5-й день); преднізолон — по 40 мг/м² усередину з 1-го по 5-й день. Повторний курс ліку­вання проводять через 14—20 днів.

LVPP — вінбластин — по 10 мг внутрішньовенно в 1-й і 8-й день, хлорбутин (лейкеран) — по 10 мг усередину з 1 -го по 14-й день, прокарбазин (натулан) — по 100 мг усередину з 1-го по 14-й день, преднізолон — по 40 мг/м² усередину з 1-го по 14-й день;

CVPP — замість хлорбутину призначають циклофосфан (по 1000 мг внутрішньовенно в 1-й та 8-й день);

MOPP — замість хлорбутину призначають ембіхін (мустар- ген, каріолізин) — по 6 мг/м², замість вінбластину — вінкри­стин (по 2 мг внутрішньовенно в 1-й і 8-й день).

Застосовують також схеми ACOP, CHOP, COAP, ABP, СОР-BLAM, які детально описано у розділі лікування НЗЛ.

При розвитку ускладнень, спричинених Herpes zoster, при­значають цитарабін (по 100 мг на добу протягом 3 днів).

Останніми роками препаратом вибору при лікуванні Her­pes zoster став ацикловір (віролекс). Його призначають усе­редину по 400—800 мг 4—5 раз на добу або внутрішньовен­но по 5—10 мг/кг через кожні 8 год. Лікування триває 5— 8 днів.

При автоімунних ускладненнях застосовують глюкокорти- коїди. При значному збільшенні окремих лімфатичних вузлів (особливо в середостінні та черевній порожнині) та селезінки рекомендується променева терапія.

Пролімфоцитарний лейкоз. Пролімфоцитарний варіант ХЛЛ уперше був описаний Galton і співавторами в 1974 р.

Пролімфоцитарний лейкоз може розвиватися de novo або в процесі термінальної трансформації ХЛЛ. Пролімфоцитарний лімфолейкоз складає 10 % від кількості всіх випадків ХЛЛ.

Субстратом пухлини є пролімфоцити досить великих розмірів (від 10 до 15 мкм) — клітини з широкою світло-бла­китною цитоплазмою та округлим ядром з конденсованим хроматином та досить великим везикулярним ядерцем. У 15 % випадків ядро подібне до такого в лімфоцитах при типовій формі ХЛЛ. Може бути ядро з вирізкою. Пролімфоцити за метаболічними ознаками відрізняються від малих лімфоцитів при ХЛЛ. Глікоген виявляють у незначній частині клітин, при цьому активність кислої ДНКази та кислої РНКази висока. Активність кислої фосфатази та кислої неспецифічної естера- зи знижена.

Пролімфоцити можуть мати як В-клітинний, так і Т-клі- тинний імунофенотип. Більшість (80 %) пролімфоцитів по­ходять з В-клітин, характеризуються високою щільністю поверхневих імуноглобулінів. Пролімфоцити постійно екс- пресують пан-В-клітинні антигени CD19, CD20 та Ia(HLA- ? В.)-подібний антиген. В-клітини експресують антигени Ia, CDlO, CD21, CD22. Однак вони не експресують TdT.

У 20 % випадків виявляють Т-клітинний фенотип (75 % клітин експресують антиген CD4+, решта — CD8+. Т-кліти- ни експресують антигени CD2, CD3, CD5, CD7 і не експре­сують антигени TdT та HLA-DR.

На відміну від ХЛЛ спостерігається псевдонодулярне ура­ження селезінки та лімфовузлів. Ураження кісткового мозку може бути нодулярним або дифузним.

Цитогенетичні особливості. Найчастіше зустрічаються ано­малії 14-ї хромосоми, особливо 14q+ при В-клітинних фор­мах, а також транслокації із залученням 6-ї та 12-ї хромосом. Наявність трисомії 12 із 14q+ або t (6; 12) свідчить на користь ХЛЛ із пролімфоцитарною трансформацією. При Т-клітин- ному пролімфоцитарному лейкозі виявлено інверсію 14-ї хро­мосоми (qll; q32).

Клініка. Хворі скаржаться на слабість, гарячку, відчуття дискомфорту в черевній порожнині, біль у селезінці. У 70 % хворих спостерігається масивна спленомегалія. При В-клітин- ному пролімфоцитарному лейкозі лімфаденопатія та гепато- мегалія мінімальні або їх зовсім немає. При Т-клітинній формі їх виявляють у 2/3 хворих. У ЗО % хворих на Т-клітин- ний пролімфоцитарний лейкоз з'являються еритематозні па­пули на обличчі, тулубі та кінцівках.

У більшості хворих лейкоцитоз перевищує 100 ∙ 10⁹/л. Се­редня кількість лейкоцитів становить 350 • 10⁹/л. Більшість (80—90 %) циркулюючих у периферичній крові клітин пред­ставлені пролімфоцитами. Спостерігаються анемія та тромбо­цитопенія.

Загальний стан хворих весь час погіршується, виникає ге­морагічний синдром. Лікування малоефективне. Хворий по­мирає через кілька років.

Лікування. При застосуванні схеми CHOP, L-acπapari- нази, а-інтерферону та флударабіну позитивний результат спостерігається в 35 % хворих. Крім того, проводять опро­мінення селезінки, спленектомію та лейкоцитоферез. Пацієн­там молодого віку можна рекомендувати комбіновану хіміоте­рапію. Хворим літнього віку перед проведенням хіміотерапії призначають опромінення селезінки. Спленектомія не є мето­дом вибору. Вона показана за неефективності інших методів лікування.