ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

При всем многообразии патогенетических факторов, участвующих в формировании осложнений у больных СД 2 типа, , хроническая гипергликемия считается основной причиной развития микро- и макроангиопатий, (Питерс- Хармел Э.

http://diabetes.niddk.nih.gov/ dm/pubs/statistics; Seshasai S. R. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death //N. Engl. J. Med. 2011. Vol.364, N 9. P.829-841).

Однако за последнее десятилетие появилось много данных о том, что помимо накопления продуктов гликозилирования, немаловажную роль в развитии диабетических ангиопатий играет и вариабельность ГК (Cavalot F. Postprandial blood glucose is a stronger predictor of cardiovascular events than fasting blood glucose in type 2 diabetes mellitus, particularly in women: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study // J.

3. P. 813-819; Monnier L. Glycemic variability: the third component of the dysglycemia in diabetes. Is it important? How to measure it? // J. Diabetes Sci. Technol. 2008. Vol. 2. N 6. P. 1094-1095). Считается, что высокие колебания уровня ГК также запускают реакции по реализации активных форм кислорода, которые приводят к необратимому повреждению клеток (Ceriello A. International Diabetes Federation guideline for management of postmeal glucose: a review of recommendations // Diabet Med. 2008. Vol. 25. P. 1151-1156; Humpert P. M. Oxidative stress and glucose metabolism - is there a need to revisit effects of insulin treatment? // Diabetologia. 2010. Vol. 53. N 3 P. 403-405).

Проанализированные нами в 2014 году данные, накопленные за последнее десятилетие указывают на то, что доказанной в настоящее время может считаться лишь связь между вариабельностью ГК и такими диабет- ассоциированными осложнениями СД 2 типа, как микрососудистые поражения и ИБС. Влияние же вариабельности ГК на крупные сосуды все еще остается неубедительным. Оказалось также, что при СД 1 типа роль колебаний ГК в формировании осложнений не столь выражена и однозначна (Smith-Palmer J. Assessment of the association between glycemic variability and diabetes-related complications in type 1 and type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2014. Vol. 105. N 3. P. 273-284). До сих пор отсутствует единое мнение о том, характер какой вариабельности глюкозы: острой - в течение минут и часов, более длительной - на протяжении дня и ночи, или многосуточной, оказывает основное негативное влияние на течение заболевания (Zenari L. What are the preferred strategies for control of glycaemic variability in patients with type 2 diabetes mellitus? // Diabetes Obes. Metab. 2013. Suppl. 2. P. 17-25; Pitocco D. Fields of application of continuous subcutaneous insulin infusion in the treatment of diabetes and implications in the use of rapid-acting insulin analogues // Minerva Endocrinol.

По мнению некоторых авторов, повышение вариабельности ГК, по своей сути, является не первопричиной происходящего патологического процесса, а скорее его следствием (Johnson E. L. Glycemic variability in type 2 diabetes mellitus: oxidative stress and macrovascular complications // Adv. Exp. Med. Biol. 2012. Vol. 771. P. 139-154). Что же лежит в основе развития и какие патофизиологические механизмы способствуют формированию повышенной вариабельности ГК, до настоящего времени не известно. Так же, как и не установлены причины развития ИР, гиперглюкагонемии, считающихся в настоящее время ключевыми факторами в формировании СД 2 типа.

Анализ современной литературы на момент подготовки к исследованию позволил предположить, что роль ЦНС в метаболизме глюкозы также важна, как и гуморальные факторы. Динамические процессы в гипоталамусе и других отделах ЦНС, их пластичность, обеспечивают интегральное руководство гомеостазом, и «сбои» регуляции на этом уровне способны существенно изменить состояние метаболизма в целом.

Созданная в данном исследовании частная модель обследования пациентов СД 2 типа с различной степенью выраженности ангиопатии коронарного русла ставила перед собой целью проанализировать не только различия в значениях традиционных математических характеристик вариабельности ГК, но и особенности ее циркадной динамики. При большом разнообразии возможных причин развития суточной дисрегуляции динамики углеводного обмена, освещенных в обзоре литературы, была сделана попытка уточнить роль ЦНС и ВНС в формировании полученных паттернов. Для этого нами проанализированы особенности циркадного ритма гемодинамических показателей, регистрируемых синхронно с глюкозой у обследованных пациентов.

собой, правомерно ожидать существование единых нейро-гуморальных интегрирующих механизмов их регуляции.

Анализ полученных результатов обследования пациентов СД 2 типа указывает на существование различий в суточном ритме интерстициальной ГК в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей ИБС. У лиц с манифестной коронарной патологией на фоне одинаковых условий повседневной деятельности, пищевого поведения и стандартной сахароснижающей терапии отмечен более выраженный «dawn^-феномен и повышенная вариабельность ГК как в ночные, так и в дневные часы. Формирование симптома «утренней зари» в этой группе привело к достоверному снижению циркадного индекса ГК. Следует подчеркнуть, что средний уровень НЬЛ1с в обследуемых группах достоверно не различался. Поэтому, полученные нами данные являются определенным подтверждением мнения ряда авторов о том, что не только гликированный гемоглобин, но и проявления суточной вариабельности ГК могут являться прогностическим фактором развития сосудистых осложнений (Monnier L. Glycemic variability: the third component of the dysglycemia in diabetes. Is it important? How to measure it? // J. Diabetes Sci. Technol. 2008. Vol. 2. N 6. P. 1094-1095).

Считается, что основными механизмами развития АГ при СД 2 типа являются относительное повышение активности СНС, гиперадреналинемия, изменения водно-электролитного обмена, что повышает чувствительность сосудов к воздействию вазоконстрикторных факторов. Немаловажная роль принадлежит развивающейся при данном заболевании ДКВН (Чазова И. Е. Основные положения второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Кардиоваск.

Общеизвестно, что в норме отмечается достоверное снижение ЧСС и АД в ночные часы. Как у здоровых лиц, так и у большинства пациентов с повышенным давлением, регистрируется ночное понижение значений гемодинамических параметров на 10-20% по сравнению с дневным уровнем

(Scheer F. A. Impact of the human circadian system, exercise, and their interaction on cardiovascular function. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 2010. Vol. 107. N 47. P. 20541-20546; Shea S. A. Existence of an endogenous circadian blood pressure rhythm in humans that peaks in the evening // Circ. Res. 2011. Vol. 108. N 8. P. 980­984).Характерными особенностями суточной динамики АД у пациентов с СД 2 типа, по результатам многочисленных исследований, являются повышение вариабельности САД и ДАД на протяжении суток, а также недостаточное снижение значений в ночной период. Причем данные закономерности прослеживаются уже у лиц с избыточной массой тела без диабета, а также с нарушенной толерантностью к глюкозе (Gupta A. K. Abnormalities in circadian blood pressure variability and endothelial function: pragmatic markers for adverse cardiometabolic profiles in asymptomatic obese adults // Cardiovasc. Diabetol. 2010. Vol. 9. P. 58; Eguchi Kazuo. Ambulatory blood pressure monitoring in diabetes and obesity - a review // Int. J. Hypertens. 2011. Vol. 2011. P. 954757).

Полученные данные указывают на наличие достоверных различий в суточной динамике гемодинамических параметров у обследованных больных при схожей, за исключением в-блокаторов, гипотензивной терапии. При более высоких значениях САД в ночное время у лиц с ИБС выявлено недостаточное, по сравнению с контрольной группой, снижение САД и ДАД в эти часы, а также пониженная ночная вариабельность ДАД. Суточная динамика ЧСС в этой группе, по сравнению с контрольной, характеризовалась, при отсутствии достоверных различий между среднесуточными уровнями, повышением ЧСС ночью и снижением максимальной ЧСС днем, а также достоверным снижением циркадного индекса ЧСС.

Таким образом, у пациентов с выраженной ангиопатией коронарных сосудов отмечено снижение циркадной реактивности ССС. Сопоставляя особенности суточной динамики интерстициальной ГК и параметров ССС у больных СД 2 типа и ИБС по сравнению с контрольной группой можно выделить общую закономерность в виде снижения циркадных индексов суточных колебаний показателей углеводного обмена и гемодинамики.

Поскольку в формировании 24-часовых ритмов ведущая роль принадлежит нервной системе, правомерно предположить существование патологических особенностей ее функционирования у обследованных больных СД 2 типа и выраженной коронароангиапатией, ведущих к образованию нарушенной циркадной модели (Hu K. Endogenous circadian rhythm in vasovagal response to head-up tilt // Circulation. 2011. Vol. 123. P. 961-970; Fabbian F. Dipper and non­dipper blood pressure 24-hour patterns: circadian rhythm-dependent physiologic and pathophysiologic mechanisms // Chronobiol. Int. 2013. Vol. 30. P. 17-30). Кроме того, в некоторых исследованиях показано, что существует определенная взаимосвязь между суточной динамикой АД и ГК. Так, по данным Y. Yano у пациентов с СД 2 типа было отмечено недостаточное снижение как САД и ДАД в ночное время, при этом у ряда лиц ночью сохранялся высокий уровень гликемии (Yano Y. Nighttime blood pressure, nighttime glucose values, and target­organ damages in treated type 2 diabetes patients // Atherosclerosis. 2013. Vol. 227. N 1. P. 135-139).

В экспериментальных исследованиях на генетически модифицированной популяции мышей (db/db) с детерминированным развитием диабета по типу СД 2 типа человека показано формирование на фоне гипергликемии нарушений с отсутствием суточного ритма САД и LF компонента вариабельности СР (Senador D. Cardiovascular and autonomic phenotype of db/db diabetic mice // Exp. Physiol. 2009. Vol. 94. N 6. P. 648-658). В исследовании K. Kondo c соавт. при сопоставлении показателей циркадного индекса АД и значений вариабельности СР было установлено, что у больных СД 2 типа по сравнению со здоровыми вместе со снижением ЦИ АД достоверно снижалась общая ВСР при значимом снижении уровня норадреналина в плазме и одинаковых значениях адреналина. Авторами было высказано предположение о формировании у больных СД 2 типа вегетативного дисбаланса со снижением реактивности СНС и сохраненном гуморальном уровне контроля за ССС (Kondo K. Characteristic patterns of circadian variation in plasma catecholamine levels, blood pressure and heart rate variability in Type 2 diabetic patients // Diabet.

Med. 2002. Vol. 19. N 5. P. 359-365). В других исследованиях, в подтверждение развития гипореактивности ВНС, особенно парасимпатического компонента, у больных СД 2 типа наряду со снижением ВСР и ЦИ АД были обнаружены эпизоды постпрандиальной гипотензии при ортостазе, причем независимо от уровня АД (Poanta L. Blood pressure pattern and heart rate variability in normotensive patients with type 2 diabetes mellitus // Rom. J. Intern. Med. 2010. Vol. 48. N 4. P. 321-327; Bhardwaj S. Variations in 7-day/24-h circadian pattern of ambulatory blood pressure and heart rate of type 2 diabetes patients // J. Diabetes Investig. 2014. Vol. 5. N 6. P. 728-733). K. Tamura c соавт. показали наличие прямых взаимосвязей между тяжестью течения СД 2 типа и снижением модулирующей роли ВНС (Tamura K. U. A possible relationship of nocturnal blood pressure variability with coronary artery disease in diabetic nephropathy // Clin. Exp. Hypertens. 2007. Vol. 1. P. 31-42).

В работе при изучении общей вариабельности синусового ритма также был выявлен ряд особенностей у лиц с СД 2 типа и ИБС в виде достоверного снижения общей ВСР как на уровне последовательной изменчивости величины R-R интервалов, так и на более длинных временных промежутках (от нескольких минут до суток).

Анализ динамики сердечного синусового ритма в настоящее время является одним из основных неинвазивных методов по оценке функционального состояния ВНС и центральных механизмов регуляции. Многочисленные исследования указывают на важную роль ЦНС в формировании изменений R-R комплексов (Malliani A. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain // Circulation. 1991. Vol. 84. N 2. P. 482-492; Montano N. Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tilt // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 1826-1831). Без преувеличения можно констатировать, что

длительность каждого последующего R-R интервала представляет собой результат интегральной реакции организма на совокупность внешних и внутренних воздействий.

Несмотря на то, что в норме существуют отчетливые возрастные особенности вариабельности СР с тенденцией к ее снижению во второй половине жизни, убедительно показано, что при СД изменения в вариабельности характеризуются выраженным снижением мощности всех составляющих волнового спектра (Malpas S. C. Circadian variation of heart rate variability // Cardiovasc. Res. 1990. Vol. 24. N 3. P. 210-213; Moodithaya S. Gender differences in age related changes in cardiac autonomic nervous function // Journal of Aging Research. 2012; P. 679345; Zhao R. Influences of Age, Gender, and Circadian Rhythm on Deceleration Capacity in Subjects without Evident Heart Diseases // Ann Noninvasive Electrocardiol. 2014. Vol. 10.1111. P. 12189). В современной литературе существует мнение, что у больных как с СД, так и на этапе нарушения толерантности к глюкозе наблюдается относительная гиперсимпатикотония (Ewing D. J. Twenty four hour heart rate variability: effects of posture, sleep, and time of day in healthy controls and comparison with bedside tests of autonomic function in diabetic patients // Br. Heart. J. 1991. Vol. 65. P. 239­244).Однако не все придерживаются такого мнения. В ряде работ указано на то, что нарушение вегетативных влияний при СД происходит со снижением общей мощности и неизмененным соотношением LF/HF (Ewing D. J. The natural history of diabetic autonomic neuropathy // Q. J. Med. 1980. Vol. 49. P. 95-108. Rathmann W. Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy // Diabet Med. 1993. Vol. 10. P. 820-824).

В ряде исследований показано, что изменения интегральной пластичности нейро-гуморальных звеньев регуляции, проявлением которой является снижение ВСР, наблюдаются еще до развития заболевания. Некоторыми авторами была высказана осторожная мысль о том, что автономная дисрегуляция может быть причиной ИР и гипергликемии, с замыканием в последующем порочного круга взаимного отягощения (Fiorentini

A. Circadian rhythm of autonomic activity in non diabetic offsprings of type 2 diabetic patients // Cardiovasc. Diabetol. 2005. Vol. 1. P. 4-15). По другому мнению, возможен генетически детерменированный, или приобретенный

дисбаланс ВНС, который является одной из причин развития болезни или, по крайней мере, причиной, определяющей более худший прогноз СД 2 типа (Singh J. P. Association of hyperglycemia with reduced heart rate variability (The Framingham Heart Study) // Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 86. N 3. P. 309-312; Stuckey M. I. Heart rate variability in type 2 diabetes mellitus // Crit. Rev. Biomed. Eng. 2013. Vol. 41. N 2. P. 137-147). В данном исследовании при незначимых различиях в длительности диабета и уровне гликированного гемоглобина ВРС оказалась существенно ниже в группе лиц с СД 2 типа и ИБС, по сравнению с лицами без коронарной патологии.

У больных СД могут значительно нарушаться функции ВНС (van Harten

B. Brain imaging in patients with diabetes: a systematic review // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 2539-2548; Jongen C. Structural brain imaging in diabetes: a methodological perspective // Eur. J. Pharmacol. 2008. Vol. 585. P. 208-218). В многочисленных исследованиях показано, что чем менее миелинизирована нервная клетка, тем быстрее при СД в ней развиваются дегенеративные процессы. Поэтому вначале поражаются вегетативные нервные структуры, волокна которых не имеют миелиновой оболочки, или она слабо выражена. Поражение ведет к нарушению функционирования и уменьшению числа клеточных нервных структур, ухудшению межнейронных ассоциативных взаимосвязей в вегетативной и центральной нервной системах (Vinik. A. I. Diabetic cardiac autonomic neuropathy, inflammation and cardiovascular disease // J. Diabetes Investig. 2013.Vol. 4. N 1. P. 4-18; Dimitropoulos, G. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus // World J. Diabetes. 2014. Vol. 5, N 1. P. 117-39).

Считается, что развитие ДН, как правило, идет от дистальных участков к сегментарным и надсегментарным отделам ВНС (Ziegler D. Epidemiology of polyneuropathy in diabetes and prediabetes // Handb. Clin. Neurol. 2014. Vol. 126. P. 3-22). Ряд авторов выделяют периферическую и центральную формы ДН, подразумевая, что в генезе поражения нервных структур, расположенных до и после гемато-энцефалического барьера, лежат разные механизмы (Manschot, S.

M. Peripheral and central neurologic complications in type 2 diabetes mellitus: no association in individual patients // J. Neurol. Sci. 2008. Vol. 264. P. 157-62). Однако, и в пределах ВНС уровень поражения может быть разным (Вейн А. М. Лекции по неврологии неспецифических систем мозга / А.М. Вейн // МЕДпресс-информ. М.: 2010. - 112 с.). Различными будут клинические проявления и методы диагностики локализаций поражения. Для дистальной ДАН, например, используются методы определения тактильной чувствительности или электрография, для оценки поражения сегментарных структур - анализ ВСР (Spallone V. Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. // Diabetes Metab. Res. Rev. 2011. Vol.7. P.639-53).

Для изучения характера взаимоотношений между сегментарными и надсегментарными вегетативными механизмами регуляции наиболее широко используют анализ волнового спектра ВСР. В формировании волнового спектра участвуют все уровни нервной и гуморальной регуляции. На основании современных представлений можно с уверенностью утверждать, что в характере и выраженности любого из спектров ВСР имеется вклад всех составляющих, однако фактически преобладает лишь один. HF волны (акт дыхания) - как отражение выраженности тоничности ПНС, LF волновая составляющая - барорефлекторный механизм (совместное взаимодействие СНС и ПНС), VLF - гипоталамо-гипофизарный, гуморально-метаболический уровень, ULF - метаболический и высшие надсегментарные отделы вегетативной регуляции (Хаспекова. Н. Б. Диагностическая информативность мониторирования вариабельности ритма // Вестник аритмологии. 2003. № 32.

C. 15-23; Соболев А. В. Проблемы количественной оценки выриабельности ритма сердца при холтеровском мониторировании // Вестник Аритмологии. 2002. № 26. C. 21-25; Флейшман А. Н. Вариабельность ритма сердца и медленные колебания гемодинамики: Нелинейные феномены // Учебный атлас для врачей. Новокузнецк, 2004. 99 с.; Баевский Р. М. Вариабельность

сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001. № 3. С. 108-127).

В нашем исследовании в группе больных с сочетанием СД 2 типа и ИБС получены достоверные различия в значениях спектра волновых характеристик ВСР со значимым снижением мощности всех спектральных параметров. Выявлены также специфические изменения в циркадной динамике ВСР у пациентов с коронароангиопатией в виде более значимого его угнетения в утреннее время, в период непосредственно после пробуждения. Отмечено сохранение суточного ритма автономного контура регуляции СР (HF и LF волны) со значительно сниженной амплитудой их циркадной динамики во 2-ой группе. В этой же группе не удалось дифференцировать достоверный суточный ритм изменения мощности VLF-спектра. Характер изменений данного спектра у больных с ИБС заключался в существенном снижении колебаний в дневные часы. Отмечено также снижение мощности ULF- спектра в дневное время в группе СД 2 типа и ИБС при сохранении отчетливого суточного ритма.

В исследованиях на добровольцах по изучению функциональной активности гипоталамуса методами МРТ рядом авторов было показано, что при СД 1 типа, когда сохранены все регуляторные процессы, кроме в-клеточного функционирования, чувствительность к изменениям глюкозы в данной области оказалась даже выше, чем у здоровых лиц. У здоровых обследуемых гипергликемия вызывала снижение активности гипоталамуса, при острой - даже некоторую ареактивность, хотя при СД 2 типа она не изменялась (Musen G. Regional brain activation during hypoglycemia in type 1 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 1450-1457; Vidarsdottir S. Glucose ingestion fails to inhibit hypothalamic neuronal activity in patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2007. Vol. 56. P. 2547-2550).

Представленные научные результаты в какой-то степени сопоставимы и с данными настоящего исследования. Нарушение суточного ритма мощности VLF волн у пациентов с нарушением углеводного обмена и выраженной

ангиопатией указывает, вероятно, на формирование гипорективности регуляторных процессов в гипоталамической области. В проанализированной литературе мы обнаружили ряд мнений, позволяющих об этом утверждать.

В исследовании M. Curione с соавт. было показано, что нарушение суточного ритма изменения ВСР у больных СД 2 типа является индикатором развития ДАН (Curione М. Analysis of the chaotic component of the sinusal R-R intervals as a tool for detecting a silent cardiac dysautonomia in type 2 diabetes mellitus // Clin.Ter. 2005. Vol. 156. N 4. P. 151-158). Группа исследователей во главе с S. M. Rodriguez-Colon проанализировала взаимосвязи степени изменения ИР с характером суточного ритма волновых составляющих ВСР и установила достоверную прямую значимую связь между данными параметрами у больных СД 2 типа, а также возможность существования такой зависимости и среди лиц без СД. Данные выводы позволяют задуматься о возможной роли нарушений гипоталамических регуляторных процессов в формировании ИР (Rodriguez-Colon S. M. Insulin resistance and circadian rhythm of cardiac autonomic modulation // Cardiovasc. Diabetol. 2010. Vol. 6. N 9. P. 85).

Следует отметить также, что зона эпифиза не имеет гемато­энцефалического барьера (Fry M. The sensory circumventricular organs: Brain targets for circulating signals controlling ingestive behavior // Physiology & Behavior. 2007. Vol. 91. P. 413-423), она иннервируется немиелиновыми волокнами из верхнего шейного симпатического ганглия. Можно предположить, таким образом, что в процессе развития ДН сформировалось поражение СНС с локализацией нейропатии на этом уровне. И данные инструментального исследования, полученные при холтеровском

мониторировании СР в виде нарушений суточного ритма мощности VLF волн могут трактоваться как один из многих клинических вариантов ДАН.

Какой из сегментов ВНС страдает больше у обследованных больных СД 2 типа и ИБС? Полученные изменения ВСР напоминают, в какой-то степени, особенности функционирования денервированного сердца после трансплантации. При отсутствии вегетативного влияния на ритм, у пациентов

сохраняется лишь колебания, обусловленные гуморально-метаболическими факторами.

Общепризнанно, что степень снижения параметров гемодинамики ночью определяется выраженностью тоничности ПНС под контролем гипоталамуса. Отличительной особенностью медикаментозного лечения больных СД 2 типа с ИБС в нашем работе являлось применение β1-селективных адреноблокаторов. Данная группа лекарственных средств выборочно блокирует β1-рецепторы, расположенные преимущественно в сердце. Считается, что влияние β- блокаторов на ВСР характеризуется снижением ЧСС, увеличением общей вариабельности СР преимущественно за счет показателей rMSSD, pNN50, HF, снижением коэффициента LF/HF (Тепляков А.Т. Оценка влияния карведилола, атенолола и их комбинации с фозиноприлом на вариабельность ритма сердца, клинико-функциональный статус и качество жизни больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка // Тер. архив. 2004. Т. 76. № 9. С. 62-65; Chiladakis J. A. Autonomic effects of nebivolol versus atenolol in healthy subjects // Cardiovasc. Drugs. Ther. 2004. Vol. 18. N 6. P. 469-473; Pavithran P. Effect of antihypertensive drug therapy on short-term heart rate variability in newly diagnosed essential hypertension // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2010. Vol. 37. N 2. P. 107­113; Nerla R. Differential effects of heart rate reduction by atenolol or ivabradine on peripheral endothelial function in type 2 diabetic patients // Heart. 2012. Vol. 98. N 24. P. 1812-1816). В экспериментальных работах на животных (крысах, кроликах, кошках) отмечалась схожая динамика с максимальным повышением мощности HF волн, в значительно меньшей степени - LF, VLF, снижением уровня LF/HF (Sergeeva O. V. Effect of atropine, propranolol, and atenolol on wave structure of heart rate oscillations in rats // Bull. Exp. Biol. Med. 2008. Vol. 145. N 4. P. 387-390; Sergeeva O. V. Effect of adrenoblockers on slow (LF) waves in rabbit heart rate // Bull. Exp. Biol. Med. 2014. Vol. 157. N 3. P. 295-298).

По данным нашего исследования у пациентов с СД 2 типа и ИБС отсутствовало достоверное снижение среднесуточного и дневного ЧСС, в ночной период суток средняя ЧСС оказалась даже выше по сравнению с

лицами контрольной группы. Спектр вариабельности СР у больных с ИБС оказался существенно снижен, как и мощность волновых компонентов ВСР. Можно предположить, что прием данных препаратов на фоне столь выраженной дисфункции ВНС был недостаточно эффективен. Обусловлено это может быть лишь выраженной гипореактивностью, или атоничностью, парасимпатического отдела ВНС. Именно атоничность ПНС может быть причиной и столь выраженного снижения ВСР в группе больных СД 2 типа и ИБС. В пользу такого вывода можно привести экспериментальные данные, полученные группой российских ученых на животных, которые показали, что введение атропина у кошек и крыс при повышении ЧСС существенно снижало мощность общего спектра за счет HF, LF и VLF волн, в отличие от действия атенолола, при котором достоверно увеличивался лишь HF компонент (Sergeeva O. V. Effect of atropine, propranolol, and atenolol on wave structure of heart rate oscillations in rats // Bull. Exp. Biol. Med. 2008. Vol. 145. N 4. P. 387­390).

С другой стороны, ни один из в-блокаторов не обладает 100 % избирательной селективностью. Как правило, у в1-селективных адреноблокаторов отмечается блокада 10-25 % в2-рецепторного поля (Zhou W. J. A randomized controlled study on the effects of bisoprolol and atenolol on sympathetic nervous activity and central aortic pressure in patients with essential hypertension // PLoS One. 2013. Vol. 10. N 8. P. 72102). Можно было бы ожидать, что под воздействием в-адренолитиков несколько улучшится гликемический профиль за счет блокирования в2-рецепторов печени и снижения симпато­адреналовой стимуляции гликогенолиза в ночное время. Однако, характерных изменений выявить тоже не удалось. Данные аргументы также могут быть дополнительными доводами к формированию мысли о том, что в ухудшении вегетативной регуляции больший вклад оказывает нарушение надсегментарных и сегментарных парасимпатических структур.

В работах C. J. van Den Heuvel с соавт. было показано, что атенолол в определенной степени блокирует синтез мелатонина, изменяя тем самым

характеристики сна и суточный ритм температуры у здоровых (Van Den Heuvel C. J. Effect of atenolol on nocturnal sleep and temperature in young men: reversal by pharmacological doses of melatonin // Physiol. Behav. 1997. Vol. 61. N 6. P. 795­802).Возможно, что длительный прием в-адреноблокаторов в этой группе привел к нарушению функционирования циркадной регуляторной системы с нарушением суточных ритмов гемодинамических показателей и формированием патологического циркадного профиля гликемии (Scheer F. A. Decreased sleep in heart failure: are medications to blame? // Archives of Internal Medicine. 2007. Vol. 167. P. 1098-1099).

Таким образом, получены данные об особенностях суточной вариабельности глюкозы, функционального состояния ССС, ВНС у пациентов с СД 2 типа и выраженной ангиопатией коронарных сосудов. Остается не ясным, является ли это следствием более быстрого прогрессирования ДАН в обследуемой группе, либо у данных лиц СД развивался уже при скомпрометированных гипоталамических и вегетативных регуляторных

механизмах.