Система протеина С.

Главную роль в возникновении тромбофилии при АФС играют повреждения в системе протеина С [68, 201]. АФА ингибируют систему протеина С несколькими путями:

а) ингибируют формирование тромбина, который является активатором протеина С (тромбиновый парадокс);

б) ингибируют активацию протеина С через образование антител к тромбомодулину;

в) вызывают развитие приобретенной резистентности к активированному протеину С (АРС):

через ингибирование его сборки на анионных поверхностях фосфолипидных матриц,

через прямую ингибицию активированного протеина

С,

через ингибицию кофакторов активированного

протеина С – факторов Vа и VIIIа;

г) антитела приводят к развитию приобретенного дефицита протеина С и/или протеина S.

В норме 50% протеина S в плазме находится в связанном состоянии с компонентом комплемента СВ4b и не обладает биологической активностью. АФА повышают аффинность протеина S к СВ4b, что может приводить к приобретенному дефициту свободных уровней протеина S [61]. Хотя в целом снижение уровней приотеинов C и S у пациентов с АФС выявляется достаточно редко, эти случаи, вероятно, очень опасны в плане тромботических осложнений.

Аутоантитела, направленные против FVа, защищают его от инактивации с помощью активированного протеина С. Замедленная деградация фактора Vа обусловливает так называемый фенотип резистентности к активированному протеину С. В этом случае отсутствует истинная Лейденовская мутация, но фактор Vа, связанный с АФА, не ингибируется активированным протеином С, сохраняя свою прокоагулянтную активность. При этом нарушается не столько активация протеина С, сколько возникает резистентность к активированному протеину С [68, 74].

Исследования последних лет показали, что низкие дозы тромбина преимущественно активируют протеин С. Эти и другие наблюдения привели к открытию так называемого «тромбинового парадокса»: тромбин обладает и анти- и протромботическими свойствами в системе гемостаза. При низких концентрациях тромбина проявляется

преимущественно активации протеина С и его антитромботические свойства, тогда как при более высоких концентрациях тромбин проявляет протромботическую активность, способствуя образованию фибрина, активации тромбоцитов и факторов коагуляционного каскада V, VIII, VII, XI. Низкие концентрации тромбина циркулируют в крови здоровых людей и поддерживают исходную активацию протеина С. АФА ингибируют тромбин и, следовательно, снижает активность циркулирующего АРС [14].

Важный вклад в развитие тромбофилии в результате повреждения системы протеина С вносит и снижение фибринолитической активности в результате отсутствия ингибирующего влияния АРС на ингибитор активатора плазминогена PAI-1.