ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы.

На сегодняшний день ревматические болезни относят к группе социально значимых заболеваний, которыми по данным международной статистики страдают

8,4 % женщин и 5 % мужчин.

Исследование состояния микроциркуляторного русла имеет важное значение при ранней диагностике РЗ. Микроциркуляторные нарушения являются объединя­ющим звеном патогенеза всех ревматических болезней и могут проявляться в сбое функционирования регуляторных механизмов, расстройствах микроциркуляции крови и архитектурной дезорганизации микрососудов. Архитектурная дезоргани­зация и регуляторные нарушения микроциркуляторного кровотока в совокупности приводят к изменению кровоснабжения тканей, дисбалансу концентраций основ­ных хромофоров кожи (оксигемоглобина и дезоксигемоглобина), деструктуризации компонентов сосудистой стенки, что в конечном итоге вызывает ухудшение прони­цаемости мембран для кислорода, влекущее за собой развитие гипоксии, отёков тканей и появление некробиотических процессов.

Таким образом, вовлечение сосудов в патологический процесс как на началь­ных стадиях течения болезни, так и на фоне уже имеющейся системной дезоргани­зации соединительной ткани при РЗ может приводить к усугублению течения и ис­хода болезни и в большинстве случаев оказывать влияние на тактику лечения и про­гноз заболевания в целом.

ных нарушений как при проявлении их первичных признаков, когда патологиче­ские изменения ещё обратимы, так и при развитых стадиях заболевания для кор­ректировки курса лечения - актуальная задача современной медицины.

В клинической практике для выявления микроциркуляторных нарушений наиболее часто используются методы капилляроскопии, реовазографии, ультразву­ковой допплерографии, термометрии. Однако за счёт сложности проведения одно­временной оценки параметров периферического кровотока, состояния сосудистой стенки, регуляторных механизмов и концентрации основных хромофоров кожи, их применение в диагностическом арсенале врача является ограниченным, и на сего­дняшний день данные методы практически не используются в клинической меди­цине.

Данным требованиям, а именно возможности проведения оценки параметров периферического кровотока, состояния сосудистой стенки, регуляторных механиз­мов и концентрации основных хромофоров кожи, в полной мере удовлетворяют ме­тоды оптической неинвазивной диагностики, к которым относятся лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ), оптическая тканевая оксиметрия (ОТО), пуль- соксиметрия (ПО) и ряд других. Существенный вклад в развитие данных методов сделали отечественные и зарубежные учёные: Сидоров В.В. (ООО Н1П1 «ЛАЗМА», г. Москва), Крупаткин А.И. (ФГБУ «НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова» Минздрава Рос­сии, г. Москва), Козлов В.И. (РУДН, г. Москва), Тучин В.В. (СГУ имени Н.Г. Чер­нышевского, г. Саратов), Рогаткин Д.А. (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимир­ского, г. Москва), Leahy M. (National University of Ireland Galway, Ireland), Meglin- ski I. (University of Oulu, Finland) и др. Совместное применение этих методов даёт возможность проведения оценки интенсивности кровотока в микроциркуляторном русле, а также динамики транспорта и величины сатурации крови кислородом.

Применение методов ЛДФ и ОТО совместно с вейвлет-анализом зарегистри­рованных сигналов позволяет исследовать весь спектр ритмических процессов в микрососудах и получить важную диагностическую информацию о соответствую­щих подсистемах сосудистой регуляции.

Stefanovska A. (Lancaster University, UK), Чемериса Н.К. (ФГБУ Институт биофи­зики клетки РАН, г. Пущино), Крупаткина А.И. (ФГБУ «НМИЦ ТО им. Н.Н. При­орова» Минздрава России, г. Москва), Muck-Weymann M.E. (University of Erlangen- Nurnberg, Germany), Kastrup J. (Bispebjerg Hospital, Denmark), Meyer J.-U. (University of California, USA), Федоровича А.А. (ФГБУ «Национальный медицин­ский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, г. Москва), Танканаг А.В. (ФГБУ Институт биофизики клетки РАН, г. Пущино), Мизёвой И.А. (Институт механики сплошных сред УрО РАН, г. Пермь) и др. Уста­новлено несколько частотных диапазонов колебаний периферического кровотока: эндотелиальный (0,01-0,02 Гц), нейрогенный (0,021-0,046 Гц), миогенный (0,047­0,145 Гц), дыхательный (0,2-0,4 Гц) и сердечный (0,8-1,6 Гц) диапазоны, которые отражают соответственно сосудодвигательную активность эндотелия сосудов, нейрогенную симпатическую вазомоторную активность, активность гладкомышеч­ных клеток сосудов, а также влияние на микроциркуляторное русло дыхательных движений грудной клетки и сердечных сокращений. Несмотря на наличие работ в данных направлениях, на сегодняшний день отсутствуют исследования, посвящён­ные изучению применения данных оптических неинвазивных методов совместно с вейвлет-анализом сигналов для выявления микроциркуляторных нарушений при РЗ, что подтверждает актуальность работ, направленных на проведение анализа колеба­ний периферического кровотока.

Дополнительные возможности в исследовании состояния микроциркулятор- ного русла даёт применение функциональных проб, например холодовой прессор­ной пробы, окклюзионной, тепловой, дыхательной и т.п. Для выявления микроцир- куляторных нарушений и сопутствующих им осложнений при РЗ наиболее опти­мальной является применение холодовой прессорной пробы (ХПП), так как воздей­ствие холода в процессе выполнения пробы вызывает активацию симпатической нервной системы, индуцирование вазоконстрикции с последующей вазодилата­цией.

Таким образом, на сегодняшний день актуальными задачами диагностики микроциркуляторных нарушений при РЗ являются поиск и обоснование диагности­ческих критериев, базирующихся на совместном применении различных оптиче­ских неинвазивных технологий при проведении функциональных проб и вейвлет- анализе зарегистрированных сигналов, а также разработка реализующих данный подход методов и устройств.

Объектомисследования являются микроциркуляторные нарушения при РЗ.

Предметомисследования являются метод и устройство диагностики микро- циркуляторных нарушений при РЗ.

Целью диссертацииявляется повышение качества диагностики состояния микроциркуляторного русла при РЗ за счёт выявления микроциркуляторных нару­шений с меньшей вероятностью ложноотрицательного результата диагностики по­средством разработки метода и устройства диагностики, основанных на совместном применении ЛДФ, ОТО и ПО при ХПП и вейвлет-анализе регистрируемых сигналов.

Задачамиисследования являются:

1) обзор и анализ существующих инструментальных методов диагностики микроциркуляторных нарушений при РЗ;

2) обоснование принципа получения диагностической информации о микро- циркуляторных нарушениях при РЗ, заключающегося в совместном применении нескольких методов оптической неинвазивной диагностики при проведении ХПП с последующим вейвлет-анализом сигналов;

3) проведение теоретических и экспериментальных исследований с целью со­здания модели классификации для диагностики микроциркуляторных нарушений при РЗ, а также диагностических критериев для выявления сопутствующих им осложнений и их возможных причин;

4) разработка метода диагностики микроциркуляторных нарушений, выявле­ния сопутствующих им осложнений и их возможных причин при РЗ.

5) разработка устройства диагностики микроциркуляторных нарушений при РЗ, базирующегося на разработанном методе.

Методы исследования.Результаты работы получены на основе прикладной математической статистики, экспертного оценивания, вейвлет-анализа, методов ре­грессионного, корреляционного и дискриминантного анализа, стохастического мо­делирования Монте-Карло, методов клинических исследований.

Научная новизнаработы заключается в том, что при решении задач выявле­ния микроциркуляторных нарушений при РЗ предложены:

1) модель классификации для выявления микроциркуляторных нарушений при РЗ, включающая вычисляемые по данным ЛДФ и результатам их вейвлет-ана- лиза значения показателя микроциркуляции крови и амплитуды пульсовых колеба­ний кровотока при ХПП и позволяющая классифицировать состояние микроцирку- ляторного русла на наличие и отсутствие нарушений;

2) метод диагностики микроциркуляторных нарушений при РЗ, базирую­щийся на совместном применении ЛДФ, ОТО и ПО при ХПП с последующим вейвлет-анализом регистрируемых ЛДФ- и ОТО-сигналов, а также на предложен­ной модели классификации и диагностических критериях, позволяющий классифи­цировать состояние микроциркуляторного русла на наличие и отсутствие микро- циркуляторных нарушений с меньшей вероятностью ложноотрицательного резуль­тата диагностики и при обнаружении нарушений выявлять сопутствующие им осложнения и их возможные причины.

Теоретическая и практическая значимость работысостоит в том, что предложен новый метод диагностики, базирующийся на совместном применении методов ЛДФ, ОТО и ПО с последующим вейвлет-анализом зарегистрированных ЛДФ- и ОТО-сигналов при ХПП, на модели классификации и новых диагностиче­ских критериях, для выявления наличия микроциркуляторных нарушений при РЗ, сопутствующих им осложнений и их возможных причин, а также устройство диа­гностики, реализующее данный метод.

Результаты диссертационного исследования использованы в БУЗ Орловской области «Орловская областная клиническая больница» (г. Орёл), а также приняты к внедрению в ООО НИИ «ЛАЗМА» (г. Москва) и в учебный процесс ФГБОУ ВО «ОГУ имени И.С. Тургенева» (г. Орёл) при подготовке магистров по направлению

12.04.04 «Биотехнические системы и технологии» (направленность «Биомедицин­ская фотоника и электроника»). Отдельные результаты, полученные соискателем, использованы при выполнении работ по темам: «Разработка устройства для кон­троля функционального состояния микроциркуляторно-тканевых систем орга­низма человека» (Договор (Соглашение) № 4654ГУ1/2014 от 23.12.2014 г.); «Раз­работка метода и устройства для контроля функционального состояния микроцир- куляторно-тканевых систем организма человека» (Договор (Соглашение) № 10728ГУ2/2015 от 14.11.2016 г.), финансируемые Фондом содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере; «Разработка методов и средств контроля для диагностики функционального состояния системы микроцир­куляции крови и концентраций ферментов биоткани» (2014-2016 гг.), выполняемой в рамках базовой части государственного задания ГЗ-14/9 Минобрнауки РФ № 310 Госуниверситету-УНПК; «Колебательные процессы в микроциркуляторном русле человека в норме и при патологии» (2017-2019 гг.), выполняемой в рамках гранта РФФИ-Урал (№ 17-41-590560 р_а).

Личный вклад авторазаключается в проведении обзора текущего состояния вопросов диагностики микроциркуляторных нарушений, планировании и проведе­нии экспериментальных исследований, разработке аппаратных и программных средств экспериментальной установки, разработке модели классификации и диа­гностических критериев для выявления микроциркуляторных нарушений, сопут­ствующих им осложнений и их возможных причин, формулировке требований к разрабатываемому методу диагностики микроциркуляторных нарушений на осно­вании проведённой аналитической работы, математического анализа и математиче­ской статистики.

Положения, выносимые на защиту:

1) модель классификации для выявления микроциркуляторных нарушений при РЗ, включающая вычисляемые по данным ЛДФ и результатам их вейвлет-ана- лиза значения показателя микроциркуляции крови и амплитуды пульсовых колеба­ний периферического кровотока при ХПП, позволяет классифицировать состояние

микроциркуляторного русла на наличие и отсутствие нарушений с вероятностью ложноотрицательного результата менее 0,1;

2) метод диагностики микроциркуляторных нарушений при РЗ, базирую­щийся на совместном применении ЛДФ, ОТО и ПО при ХПП с последующим вейвлет-анализом регистрируемых ЛДФ- и ОТО-сигналов, а также на предложен­ной модели классификации и диагностических критериях, позволяет классифици­ровать состояние микроциркуляторного русла на наличие и отсутствие микроцир- куляторных нарушений с меньшей вероятностью ложноотрицательного результата диагностики и при обнаружении нарушений позволяет выявлять сопутствующие им осложнения и их возможные причины;

3) устройство диагностики, основанное на совместном применении методов ЛДФ, ОТО и ПО с последующим вейвлет-анализом зарегистрированных ЛДФ- и ОТО-сигналов при ХПП, позволяет выявлять микроциркуляторные нарушения при РЗ, сопутствующие им осложнения и их возможные причины.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов обоснована использованием апробированных и подтверждённых методов и методик обработки результатов измерений. Апробация результатов диссертационной работы проводилась на базе ревматологического отде­ления БУЗ Орловской области «Орловская областная клиническая больница».

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на 15 международных и 4 всероссийских конференциях: I, II, III Международной научно­технической интернет-конференции «Информационные системы и технологии» (Орёл, 2011, 2013, 2015); II Международной научно-практической конференции «Современные материалы, техника и технология» (Курск, 2012 г.); VI Междуна­родной научно-технической конференции «Информационные технологии в науке, образовании и производстве» ИТНОП-2014 (Орёл, 2014); XXIII, XXIV Междуна­родной научно-технической конференции «Современные технологии в задачах управления, автоматики и обработки информации» (Алушта, 2014, 2015); III, IV, V Всероссийском конгрессе молодых учёных (Санкт-Петербург, 2014-2016); II Symposium: Optics and Biophotonics - Saratov Fall Meeting (Саратов, 2014); 2-ом

Международном научном симпозиуме «Sense. Enable. SPITSE.» (Санкт-Петербург, 2015); X, XI Международной научной конференции «Микроциркуляция и геморео­логия» (Ярославль, 2015, 2017); VI Всероссийской с международным участием школы-конференции «Физиология кровообращения» (Москва, 2016); International Congress SPIE «Photonics West», Conference BiOS (Сан-Франциско, США, 2016, 2017); Summer School on Optical & Photonics (Оулу, Финляндия, 2017); Междуна­родной научно-практической конференции «Трансляционная медицина» (Орёл, 2017).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 25 работ, 9 из которых в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК, получен па­тент Российской Федерации на способ (№2582764).

Структура и объём диссертационной работы. Работа состоит из введения, четырёх глав, заключения, списка использованных источников, включающего 204 наименования, 6 приложений и изложена на 197 страницах машинописного текста, содержит 60 рисунков, 20 таблиц.