Заключение

Значительный прогресс в понимании механизмов развития FUS-протеинопатий был достигнут благодаря исследованиям на трансгенных животных моделях. Тем не менее, остается ряд открытых вопросов, прежде всего касающихся молекулярных механизмов перехода нативной конформации FUS в различных РНП-комплек- сах в патологическую.

FUS с мутацией в NLS с таковым животного, экспрессирующего FUS с мутацией в прионоподобном домене. Также необходимо провести систематический анализ белков, входящих в состав патологических агрегатов при FUS-протеинопатиях. Белок FUS является во многих аспектах прекрасной моделью для изучения процессов, вовлеченных в конформационные переходы с участием прионоподобных доменов и образование белковых РНП-комплексов в норме и при патологии. Без сомнения, дальнейшие исследование данного белка внесут вклад в наше понимание механизмов развития различных протеинопатий.

Литература

Alberti S., Halfmann R., King O. et al. A systematic survey identifies prions and illuminates sequence features of prionogenic proteins // Cell. 2009. Vol. 137. № 1. P. 146-158.

Anderson P., Kedersha N. RNA granules // J. Cell. Biol. 2006. Vol. 172. № 6. P. 803-808.

Anderson P., Kedersha N. Stress granules: the Tao of RNA triage // Trends Biochem. Sci. 2008. Vol. 33. № 3. P 141-150.

Andersson M.K., Stahlberg A., Arvidsson Y., et al. The multifunctional FUS, EWS and TAF15 proto-oncoproteins show cell type-specific expression patterns and involvement in cell spreading and stress response // BMC Cell. Biol. 2008. Vol. 9. P. 37.

Bailey C.H., KandelE.R., Si K. The persistence of long-term memory: a molecular approach to self-sustaining changes in learning-induced synaptic growth // Neuron.

Baumer D., Hilton D., Paine S.M. et al. Juvenile ALS with basophilic inclusions is a FUS proteinopathy with FUS mutations // Neurol. 2010. Vol. 75. № 7. P 611-6118.

BedfordM.T. Arginine methylation at a glance // J. Cell. Sci. 2007. Vol. 120. Pt. 24. P 4243-4246.

Belzil VV., Valdmanis P.N., Dion P.A. et al. Mutations in FUS cause FALS and SALS in French and French Canadian populations // Neurology. 2009. Vol. 73. № 15. P. 1176-1179.

Bentmann E., Neumann M., Tahirovic S. et al. Requirements for stress granule recruitment of fused in sarcoma (FUS) and TAR DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43) // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287. № 27. P 23079-23094.

Bentmann E., Haass C., Dormann D. Stress granules in neurodegeneration--lessons learnt from TAR DNA binding protein of 43 kDa and fused in sarcoma // FEBS J. 2013. Vol. 280. № 18. P. 4348-4370.

Biancalana M., Koide S. Molecular mechanism of Thioflavin-T binding to amyloid fibrils // Biochim. Bio- phys. Acta. 2010. Vol. 1804. № 7. P 1405-1412.

BoilleeS., Vande Velde C., ClevelandD.W. ALS: a disease of motor neurons and their nonneuronal neighbors // Neuron. 2006. Vol. 52. № 1. P 39-59.

Bosco D.A., Lemay N., Ko H.K. et al. Mutant FUS proteins that cause amyotrophic lateral sclerosis incorporate into stress granules // Hum. Mol. Genet. 2010. Vol. 19. № 21. P. 4160-4175.

Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R., Lipton S.A. Molecular pathways to neurodegeneration // Nat. Med. 2004. Vol. 10. P. S2-9.

Brand A.H., Manoukian A.S., Perrimon N. Ectopic expression in Drosophila // Methods Cell. Biol. 1994. Vol. 44. P. 635-654.

Chai Y., Koppenhafer S.L., Bonini N.M., Paulson H.L. Analysis of the role of heat shock protein (Hsp) molecular chaperones in polyglutamine disease // J. Neurosci. 1999. Vol. 19. № 23. P. 10338-10347.

Chen Y., YangM., Deng J. et al. Expression of human FUS protein in Drosophila leads to progressive neurodegeneration // Protein Cell. 2011. Vol. 2. № 6. P.

Couthouis J., Hart M.P., Shorter J. et al. A yeast functional screen predicts new candidate ALS disease genes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108. № 52. P 20881-20890.

CrozatA., Aman P., MandahlN., Ron D. Fusion of CHOP to a novel RNA-binding protein in human myxoid liposarcoma // Nature. 1993. Vol. 363. № 6430. P 640-644.

DeJesus-Hernandez M, Kocerha J., Finch N. et al. De novo truncating FUS gene mutation as a cause of sporadic amyotrophic lateral sclerosis // Hum. Mutat. 2010. Vol. 31. № 5. P. E1377-1389.

Doi H., Koyano S., Suzuki Y. et al. The RNA-binding protein FUS/TLS is a common aggregate-interacting protein in polyglutamine diseases // Neurosci. Res. 2010. Vol. 66. № 1. P. 131-133.

Dormann D., Haass C. Fused in sarcoma (FUS): an oncogene goes awry in neurodegeneration // Mol. Cell. Neurosci. 2013. Vol. 56. P. 475-486.

Dormann D., Rodde R., Edbauer D. et al. ALS-associated fused in sarcoma (FUS) mutations disrupt Trans- portin-mediated nuclear import // EMBO J. 2010. Vol. 29. № 16. P. 2841-2857.

Fisette J.F., Montagna D.R., Mihailescu M.R., Wolfe M.S. A G-rich element forms a G-quadruplex and regulates BACE1 mRNA alternative splicing // J. Neurochem. 2012. Vol. 121. № 5. P. 763-773.

Fujii R., Okabe S., Urushido T. et al. The RNA binding protein TLS is translocated to dendritic spines by mGluR5 activation and regulates spine morphology // Curr. Biol. 2005. Vol. 15. № 6. P 587-593.

Gal J, Zhang J., Kwinter D.M. et al. Nuclear localization sequence of FUS and induction of stress granules by ALS mutants // Neurobiol. Aging. 2011. Vol. 32. № 12. R 2323 e27-40.

Gendoo D.M., Harrison PM. Origins and evolution of the HET-s prion-forming protein: searching for other amyloid-forming solenoids // PLoS One. 2011. Vol. 6. № 11. P. e27342.

Gilks N., Kedersha N., Ayodele M. et al. Stress granule assembly is mediated by prion-like aggregation of TIA-1 // Mol. Biol. Cell. 2004. Vol. 15. № 12. P. 5383-5398.

Goldfarb D.S., Gariepy J., Schoolnik G., Kornberg R.D.

Halfmann R., Alberti S., Lindquist S. Prions, protein homeostasis, and phenotypic diversity // Trends Cell. Biol. 2010. Vol. 20. № 3. P 125-133.

Halfmann R., Alberti S., Krishnan R. et al. Opposing effects of glutamine and asparagine govern prion formation by intrinsically disordered proteins // Mol. Cell. 2011. Vol. 43. № 1. P 72-84.

Han T. W., Kato M., Xie S., et al. Cell-free formation of RNA granules: bound RNAs identify features and components of cellular assemblies // Cell. 2012. Vol. 149. № 4. P. 768-779.

Hou F., Sun L., Zheng H. et al. MAVS forms functional prion-like aggregates to activate and propagate antiviral innate immune response // Cell. 2011. Vol. 146. № 3. P. 448-461.

Huang E.J., Zhang J., Geser F. et al. Extensive FUS-immunoreactive pathology in juvenile amyotrophic lateral sclerosis with basophilic inclusions // Brain. Pathol. 2010. Vol. 20. № 6. P. 1069-1076.

Huang C., Zhou H., Tong J. et al. FUS transgenic rats develop the phenotypes of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration // PLoS Genet. 2011. Vol. 7. № 3. P. e1002011.

Hyman A.A., Simons K. Cell biology. Beyond oil and water-phase transitions in cells // Science. 2012. Vol. 337. № 6098. P 1047-1049.

Iko Y, Kodama T.S., Kasai N. et al. Domain architectures and characterization of an RNA-binding protein, TLS // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. № 43. P 44834-44840.

Ishigaki S., Masuda A., Fujioka Y. et al. Position-dependent FUS-RNA interactions regulate alternative splicing events and transcriptions // Sci. Rep. 2012. Vol. 2. P 529.

Ito D., Seki M., Tsunoda Y., Uchiyama H., Suzuki N. Nuclear transport impairment of amyotrophic lateral sclerosis-linked mutations in FUS/TLS // Ann. Neurol. 2011. Vol. 69. № 1. P 152-162.

Ju S., Tardiff D.F., Han H. et al. A yeast model of FUS/TLS-dependent cytotoxicity // PLoS Biol. 2011. Vol. 9. № 4. P e1001052.

Kabashi E., Bercier V., Lissouba A., et al. FUS and TARDBP but not SOD1 interact in genetic models of amyotrophic lateral sclerosis // PLoS Genet. 2011. Vol. 7. № 8. P e1002214.

Kaiser T.E., Intine R.V., Dundr M. De novo formation of a subnuclear body // Science. 2008. Vol. 322. № 5908. P 1713-1717.

Kato M., Han T. W., Xie S. et al. Cell-free formation of RNA granules: low complexity sequence domains form dynamic fibers within hydrogels // Cell. 2012. Vol. 149. № 4. P 753-767.

KedershaN., Anderson P. Mammalian stress granules and processing bodies // Methods Enzymol. 2007. Vol. 431. P 61-81.

Kedersha N.L., Gupta M., Li W. et al. RNA-binding proteins TIA-1 and TIAR link the phosphorylation of eIF-2 alpha to the assembly of mammalian stress granules // J. Cell. Biol. 1999. Vol. 147. № 7. P 14311442.

Kedersha N., Cho M.R., Li W. et al. Dynamic shuttling of TIA-1 accompanies the recruitment of mRNA to mammalian stress granules // J. Cell. Biol. 2000. Vol. 151. № 6. P 1257-1268.

Kedersha N., Stoecklin G., Ayodele M. et al. Stress granules and processing bodies are dynamically linked sites of mRNP remodeling // J. Cell. Biol. 2005. Vol. 169. № 6. P. 871-884.

King O.D., Gitler A.D., Shorter J. The tip of the iceberg: RNA-binding proteins with prion-like domains in neurodegenerative disease // Brain Res. 2012. Vol. 1462. P. 61-80.

Kino Y., Washizu C., Aquilanti E. et al. Intracellular localization and splicing regulation of FUS/TLS are variably affected by amyotrophic lateral sclerosis-linked mutations // Nucleic. Acids. Res. 2011. Vol. 39. № 7. P. 2781-2798.

KlionskyD.J.,Emr S.D. Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation // Science. 2000. Vol. 290. № 5497. P. 1717-1721.

Korolchuk V.I., MenziesFM., Rubinsztein D.C. Mechanisms of cross-talk between the ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome systems // FEBS Lett. 2010. Vol. 584. № 7. P. 1393-1398.

Kwiatkowski TJJr., Bosco D.A., Leclerc A.L. et al. Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis // Science.

Lanson N.A Jr., Maltare A., King H. et al. A Drosophila model of FUS-related neurodegeneration reveals genetic interaction between FUS and TDP-43 // Hum. Mol. Genet. 2011. Vol. 20. № 13. P. 2510-2523.

Lee B.J., Cansizoglu A.E., Suel K.E. et al. Rules for nuclear localization sequence recognition by karyopherin beta 2 // Cell. 2006. Vol. 126. № 3. P. 543-558.

Lehman N.L. The ubiquitin proteasome system in neuropathology // Acta. Neuropathol. 2009. Vol. 118. № 3. P. 329-347.

Lerga A., Hallier M., Delva L. et al. Identification of an RNA binding specificity for the potential splicing factor TLS // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. № 9. P. 6807-6816.

Li P., Banjade S., Cheng H.C. et al. Phase transitions in the assembly of multivalent signalling proteins // Nature. 2012. Vol. 483. № 7389. P. 336-40.

Li Y.R., King O.D., Shorter J., Gitler A.D. Stress granules as crucibles of ALS pathogenesis // J. Cell. Biol. 2013. Vol. 201. № 3. P. 361-372.

LindquistS. Regulation of protein synthesis during heat shock // Nature. 1981. Vol. 293. № 5830. P. 311-314.

Liu-Yesucevitz L., Bassell G.J., Gitler A.D. et al. Local RNA translation at the synapse and in disease // J. Neurosci. 2011. Vol. 31. № 45. P. 16086-16093.

Miguel L., Avequin T., Delarue M. et al. Accumulation of insoluble forms of FUS protein correlates with toxicity in Drosophila // Neurobiol. Aging. 2012. Vol. 33. № 5. P. 1008-e1-15.

Mitchell J.C., McGoldrick P., Vance C. et al. Overexpression of human wild-type FUS causes progressive motor neuron degeneration in an age- and dose-dependent fashion // Acta. Neuropathol. 2013. Vol. 125. № 2. P. 273-288.

Morimoto R.I. The heat shock response: systems biology of proteotoxic stress in aging and disease // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2011. Vol. 76. P. 91-99.

Morohoshi F., Ootsuka Y., Arai K. et al. Genomic structure of the human RBP56/hTAFI[68 and FUS/TLS genes // Gene. 1998. Vol. 221. № 2. P. 191-198.

Murakami T., Yang S.P., Xie L. et al. ALS mutations in FUS cause neuronal dysfunction and death in Cae- norhabditis elegans by a dominant gain-of-function mechanism // Hum. Mol. Genet. 2012. Vol. 21. № 1. P. 1-9.

Neumann M., Rademakers R., Roeber S. et al. A new subtype of frontotemporal lobar degeneration with FUS pathology // Brain. 2009. Vol. 132. Pt. 11. P. 2922-2931.

Niu C., Zhang J., Gao F. et al. FUS-NLS/Transportin 1 complex structure provides insights into the nuclear targeting mechanism of FUS and the implications in ALS // PLoS One. 2012. Vol. 7. № 10. P. e47056.

Orozco D., EdbauerD. FUS-mediated alternative splicing in the nervous system: consequences for ALS and FTLD // J. Mol. Med. (Berl). 2013. Vol. 91. № 12. P. 1343-54.

Parker R., Sheth U. P bodies and the control of mRNA translation and degradation // Mol. Cell. 2007. Vol. 25. № 5. P. 635-646.

Powers E.T, Morimoto R.I., Dillin A. et al. Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency // Annu. Rev. Biochem. 2009. Vol. 78. P. 959-991.

Rabin S.J., Kim J.M., Baughn M. et al. Sporadic ALS has compartment-specific aberrant exon splicing and altered cell-matrix adhesion biology // Hum. Mol. Genet. 2010. Vol. 19. № 2. P. 313-328.

Rogelj B., Easton L.E., Bogu G.K. et al. Widespread binding of FUS along nascent RNA regulates alternative splicing in the brain // Sci. Rep. 2012. Vol. 2. P. 603.

Shelkovnikova TA. Modelling FUSopathies: focus on protein aggregation // Biochem. Soc. Trans. 2013. Vol. 41. № 6. P. 1613-1617.

Shelkovnikova T.A.,Peters O.M., DeykinA.V etal. Fused in sarcoma (FUS) protein lacking nuclear localization signal (NLS) and major RNA binding motifs triggers proteinopathy and severe motor phenotype in transgenic mice // J. Biol. Chem. 2013a. Vol. 288. № 35. P. 25266-25274.

Shelkovnikova T.A., Robinson H.K., Connor-Robson N., Buchman VL. Recruitment into stress granules prevents irreversible aggregation of FUS protein mislocalized to the cytoplasm // Cell. Cycle. 2013b. Vol. 12. № 19. P. 3194-3202.

Shelkovnikova T.A., Robinson H.K., Southcombe J.A. et al. Multistep process of FUS aggregation in the cell cytoplasm involves RNA-dependent and RNA-independent mechanisms // Hum. Mol. Genet. 2014a.10.1093/hmg/ddu243.

Shelkovnikova T.A., Robinson H.K., Troakes C. et al. Compromised paraspeckle formation as a pathogenic factor in FUSopathies // Hum. Mol. Genet. 2014b. Vol. 23. № 9. P. 2298-2312.

Shevtsov S.P., DundrM. Nucleation of nuclear bodies by RNA // Nat. Cell. Biol. 2011. Vol. 13. № 2. P. 167173.

Shorter J., Lindquist S. Hsp104 catalyzes formation and elimination of self-replicating Sup35 prion conform- ers // Science. 2004. Vol. 304. № 5678. P. 1793-1797.

StolowD.T,HaynesS.R. Cabeza, a Drosophila gene encoding a novel RNA binding protein, shares homology with EWS and TLS, two genes involved in human sarcoma formation // Nucleic. Acids. Res. 1995. Vol. 23. № 5. P. 835-843.

Sun Z., Diaz Z., Fang X. et al. Molecular determinants and genetic modifiers of aggregation and toxicity for the ALS disease protein FUS/TLS // PLoS Biol. 2011. Vol. 9. № 4. P. e1000614.

Vaccaro A., Tauffenberger A., Aggad D. et al. Mutant TDP-43 and FUS cause age-dependent paralysis and neurodegeneration in C. elegans // PLoS One. 2012. Vol. 7. № 2. P. e31321.

Vance C, Rogelj B., Hortobagyi T. et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6 // Science. 2009. Vol. 323. № 5918. P. 1208-1211.

Verbeeck C., Deng Q., Dejesus-Hernandez M. et al. Expression of Fused in sarcoma mutations in mice recapitulates the neuropathology of FUS proteinopathies and provides insight into disease pathogenesis // Mol. Neurodegener. 2012. Vol. 7. P. 53.

Wang J.W., Brent J.R., Tomlinson A. et al. The ALS-associated proteins FUS and TDP-43 function together to affect Drosophila locomotion and life span // J, Clin. Invest. 2011. Vol. 121. № 10. P 4118-4126.

Wolozin B. Regulated protein aggregation: stress granules and neurogeneration // Mol. Neurogeneration. 2012. Vol. 7. P 56-61.

Xia R., Liu Y., Yang L. et al. Motor neuron apoptosis and neuromuscular junction perturbation are prominent features in a Drosophila model of Fus-mediated ALS // Mol. Neurodegener. 2012. Vol. 7. P 10.

Zhang Z.C, Chook Y.M. Structural and energetic basis of ALS-causing mutations in the atypical proline- tyrosine nuclear localization signal of the Fused in Sarcoma protein (FUS) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012. Vol. 109. № 30. P 12017-12021.

Zinszner H., Albalat R., Ron D. A novel effector domain from the RNA-binding protein TLS or EWS is required for oncogenic transformation by CHOP // Genes. Dev. 1994. Vol. 8. № 21. P 2513-2526.

* Продукты исследованных генов: АРОЕ - аполипопротеин Е; CCL3 (MIP-1 a, SCYA3) - лиганд СС-хемокинов 3, CCL3; CCR - рецептор СС-хемокинов, CIITA (MHC2TA) - трансактиватор MHC класса II; CTLA4 - ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами белок, ESR1 (ESR, ERG) - эстрогеновый рецептор 1, Fas - СD95/Аро-1, Fas-ligand - Fas-лиганд, HLA - лейкоцитарный антиген человека, ICAM-1 - молекула адгезии ICAM-1, IFN-y, интерферон у, IL - интерлейкин, IL-Ira - антагонист рецептора интерлейкина-1, IL-2RA (IL-2R a, CD25) - a-цепь рецептора интерлейкина-2; IL-4R - рецептор интерлейкина-4, IL-7RA (IL-7R а) - a-цепь рецептора интерлейкина-7; LTa (TNF в) - лимфотоксин а, МВР - основный белок миелина, MOG - миелиновый олигодендроцитный гликопротеин; OPN - остеопонтин (секретируемый фосфопротеин 1), PAI-1 (serpine 1) - ингибитор

1 активатора плазминогена; PTPRC - рецептор протеин-тирозинфосфатазы типа C (CD45), RANTES

(CCL5) - лиганд СС-хемокинов 5, CCL5; SH2D2A - специфический адаптерный белок T клеток (TSAd); TAC1 - протахикинин-1 (protachykinin-1); TCR в - Р-цепь T-клеточного рецептора, TNF

(TNF а) - фактор некроза опухолей; UCP2 - разобщающий белок 2; VDR - рецептор витамина D. * ** Обозначения: МКП - микросателлитный повтор (варьирующей по числу повторяющейся единицей является последовательность из 1-6, а чаще из 2 или 4 пар оснований); VNTR (variable number tandem repeat) - варьирующий по числу тандемный повтор (повторяющейся единицей является последовательность из 15-35 пар оснований); SNP (single nucleotide polymorphism) - однонуклеотидный полиморфизм; ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов; НТР - нетранслируемая область; аминокислоты даны в однобуквенном коде. *** Публикации, в которых не указана этническая принадлежность/национальность индивидов (в основном работы 80-90-х годов), не включены. **** Здесь и далее: идентификационный шестизначный номер SNP (reference SNP ID), например rs926103.