СЦЕПЛЕННОЕ С ПОЛОМ НАСЛЕДОВАНИЕ МОНОГЕННОЙ БОЛЕЗНИ

При аутосомном доминантном и рецессивном путях наследования мо­ногенной болезни мутантный патогенный ген (аллель) локализован в од­ной из двадцати двух аутосом. Ситуация меняется, если болезнетворный аллель находится в половой Х-хромосоме.

Предположим, что Х-хромосома здоровой женщины содержит рецес­сивный патогенный аллель. Представим, что такая женщина выходит за­муж за здорового мужчину, Х-хромосома которого содержит «нормальный» доминантный аллель, не имеющий альтернативной формы гена в У-хромо- соме. Мейоз у таких родителей образует четыре гаметы, одна из которых содержит патогенный рецессивный аллель. Вероятность того, что генотип дочек этих родителей, будет содержать рецессивный патогенный аллель, составляет 50 %. Девочки будут здоровыми, так как проявлению в феноти­пе заболевания будет препятствовать доминирование непатогенного алле­ля, локализованного в парной Х-хромосоме. Если родится мальчик, то ве­роятность присутствия в его генотипе патогенного аллеля также составля­ет 50 %. Мальчик с генотипом, содержащим рецессивный патогенный ал­лель, родится больным, или заболевание возникнет у него в последующем. Причина заболевания - экспрессия патогенного аллеля, несмотря на его рецессивность. Болезнетворный аллель «некому подавлять», так как друго­го аллеля просто нет. Вероятность рождения больного мальчика для данной пары составляет 25 % (табл. 2.5).

Предположим, что один из родителей, - это мужчина, страдающий мо- ногенным заболеванием, вызываемым патогенным рецессивным аллелем.

В данном примере связанного с полом наследования моногенная болезнь выступает как сцепленный с полом рецессивный наследственный признак. Поэтому гетерозиготные по гену болезни женщины не страдают от заболева­ния. Так бывает при наследовании предрасположенности к гемофилии А и цветовой слепоте. Если же мутантный патогенный аллель обладает свойством доминантности, то женщины гетерозиготные по гену болезни болеют наслед­ственным заболеванием. Это в частности относится к наследованию такой моногенной болезни, как семейный гипофосфатемический рахит.

Если моногенную болезнь вызывает патогенный рецессивный аллель, который находится в не имеющем гомологичного сегмента У-хромосомы участке Х-хромосомы, то отец не может быть источником болезнетворного аллеля, вызывающего заболевание у его сыновей. Даже, если мужчина стра­дает наследственной болезнью, он передает патогенный аллель вместе со всей Х-хромосомой только дочкам.

Гемофилия А - сцепленный с полом рецессивно наследуемый дискрет­ный признак, при котором нарушено образование восьмого фактора свер­тывания крови. Ген фактора VIII локализован в участке Х-хромосомы, не имеющем альтернативной формы в У-хромосоме. Это означает, что в от­сутствии доминирующих влияний второго непатогенного аллеля мутант­ный болезнетворный и рецессивный аллель всегда вызывает заболевание у мужчин.

Если доминантный патогенный аллель локализован в не имеющем го­мологичного сегмента У-хромосомы участке Х-хромосомы, то вероятность страдать от редкого менделирующего заболевания у женщин в два раза выше, чем у мужчин. Причина состоит в том, что вероятность появления патогенного аллеля в генотипе женщин (две Х-хромосомы) в два раза выше, чем вероятность присутствия данного аллеля в генотипе мужчин (одна X- хромосома). Если частота моногенной болезни в популяции достаточно вы­сока, то в соответствии с законом Харди-Вайнберга (см. выше) отношение больных женщин к больным мужчинам меньше, чем 2:1.

Для того, что бы выяснить наследуется ли заболевание по сцепленному с полом доминантному типу, следует подвергнуть генетическому анализу потомство больного мужчины. Отцовская Х-хромосома, содержащая бо­лезнетворный доминантный ген, передается через гамету только дочерям, которые все будут больны в силу доминирования патогенной мутантной аллели. В генотипе сыновей она не может присутствовать, и они рождают­ся здоровыми. Если такого наследования болезни нет, то предположение о сцепленном с полом механизме передачи болезни от родителей потомству следует подвергнуть сомнению.

Такой анализ важен при изучении анамнеза у больных, которым ста­вят предположительный диагноз семейного гипофосфатемического рахи­та, тяжелого заболевания, в основе которого лежит наследственный де­фект тубулярной реабсорбции фосфата. Генетический анализ в данном случае позволяет поставить окончательный диагноз, и начать лечение, состоящее в частности из приема внутрь препаратов, содержащих фос­фатный анион.