ЖЕЛТУХА
Желтуха (иктеричность) - желтое окрашивание кожи или склер, обусловленное их пигментацией билирубином при его патологически высоком содержании в крови (гипербилирубинемия). Прежде всего гиперби- лирубинемия приводит к иктеричности склер, так как они содержат много эластина, обладающего высоким сродством к билирубину.
У здорового человека содержание билирубина в плазме крови варьирует от 3 мг/л (5,1 мкмоль/л) до 10 мг/л (17 мкмоль/л). Большая часть билирубина, который в норме содержит кровь, - это неконъюгированный (несвязанный) билирубин, который в плазме крови находится в соединении с альбумином. Такой нерастворимый в воде билирубин называют непрямым, так как в прямую реакцию Ван-ден-Берга в водной среде вовлечен только водорастворимый прямой (конъюгированный, связанный) билирубин. Большинство врачей легко выявляют желтуху при осмотре больного, когда содержание билирубина в крови выше, чем 20-25 мг/л (34- 42 мкмоль/л). По мере нарастания гипербилирубинемии кожа становится зеленоватой из-за окисления билирубина с образованием биливердина. Окисление прямого билирубина идет быстрее. Поэтому зеленоватый оттенок кожа чаще приобретает при преимущественном росте содержания в плазме крови прямого билирубина.
Сразу же после выявления желтухи или гипербилирубинемии следует выяснить, содержание какого билирубина преимущественно возросло в плазме крови. Отсутствие билирубина в моче свидетельствует, что гипербилирубинемия обусловлена ростом концентрации в плазме крови непрямого билирубина. Неконъюгированный билирубин, будучи связанным с альбумином, при нормальной клубочковой фильтрации не попадает в ультрафильтрат, а значит и в конечную мочу. При гипербилирубинемии, обусловленной повышенным содержанием в плазме крови неконъюгированного билирубина, 80-85 % общего содержания билирубина в плазме составляет непрямой билирубин, что определяют, используя реакцию Ван-ден-Берга.
Следует заметить, что при использовании жидкостной хромотографии эта величина возрастает до 96 %. Считают, что гипербилирубинемия в основном обусловлена возрастанием концентрации в крови прямого билирубина, если более 50 % билирубина, который содержит сыворотка, - это прямой билирубин, то есть моно- и диглюкурониды билирубина.В норме, для того чтобы билирубин поступил в желчь, он должен быть трансформирован из непрямого билирубина в глюкурониды, то есть превращен в прямой (связанный) билирубин (рис. 23.1). Секрецию прямого билирубина в желчь считают активным процессом, торможение которого может снизить скорость образования конъюгированного билирубина в печени. Если патологический процесс, вызывая дисфункции гепатоци- тов, тормозит секрецию глюкуронидов в желчь, то:
♦ снижается секреция билирубина в желчь;
♦ возникает регургитация, то есть обратный выход прямого (связанного) билирубина из клеток печени в кровоток.
| Плазма Гепатоцит Желчь
Рис. 23.1. Поглощение непрямого (несвязанного, неконъюгированного) билирубина гепато- цитом, его связывание (трансформация в коньюгированный, связанный) и экскреция в виде прямого билирубина, то есть глюкуронидов билирубина (Б-Ал - непрямой билирубин, циркулирующий с кровью вместе с альбумином; Б - билирубин; УДФ- ГК - уридиндифосфат-глюкуроновая кислота;БДГ - билирубиндиглюкорунид; БМГ - билирубинмоног- люкуронид). |
Желтуху с преобладанием содержания в сыворотке непрямого били- рубина вызывают:
♦ патогенно избыточное образование билирубина;
♦ нарушение поглощения клетками печени непрямого билирубина из циркулирующей крови;
♦ расстройства связывания билирубина глюкуронидами в гепатоцитах.
Избыточное образование билирубина в организме может быть связано
с гемолизом. Под гемолизом понимают состояние организма, которое характеризует падение времени циркуляции с кровью эритроцитов в результате их преждевременного разрушения.
При этом эритроциты могут разрушаться как в силу внешних по отношению к ним причин (аутоиммунное поражение эритроцитов и др.), так и вследствие причин, кроющихся в самих красных кровяных клетках (наследственный сфероцитоз и др.)Нарушение поглощения билирубина печенью, то есть отщепления пигмента от альбумина и последующее связывание его с лигандином, как причину желтухи могут вызывать некоторые лекарственные средства (препараты флаваспидиновой кислоты и др.). У некоторых больных с синдромом Жильбера в основе желтухи также лежит нарушение данной фазы обмена билирубина в печени.
Расстройства связывания билирубина глюкуронидом могут быть следствием как приобретенной, так и врожденной недостаточности активности фермента глюкуронилтрансферазы. Ее активность низка у нормального плода и здоровых новорожденных, что служит одной из причин физиологической желтухи между вторым и пятым днями жизни. Умеренное снижение активности энзима выявляют у части больных с синдромом Жильбера. Кроме того, низкий уровень активности фермента лежит в основе врожденной негемолитической желтухи II типа. При врожденной негемолитической желтухе I типа фермента просто нет в печени.
Приобретенное угнетение активности глюкуронилтрансферазы билирубина может быть результатом побочного действия некоторых лекарственных средств (прегнандиола, левомицетина). Заболевания печени, которые приводят к гибели и дисфункциям гепатоцитов (гепатоцеллюляр- ные болезни, то есть гепатит и цирроз), также нарушают связывание билирубина глюкуронидом, но в большей степени вследствие гепатоцел- люлярных болезней падает способность клеток печени и всего органа к экскреции билирубина, что обуславливает желтуху с преобладанием в сыворотке крови прямого билирубина.
Желтуха с преобладанием в сыворотке крови прямого билирубина- это чаще всего результат нарушения экскреции билирубина печенью и ре- гургитации прямого билирубина, обусловленных дисфункциями гепатоцитов, всей печени и (или) холестазом, в том числе и связанным с механическим препятствием желчевыведению.
Так как прямой билирубин циркулирует с кровью отдельно от альбумина, то он попадает в состав первичной мочи в ходе клубочковой фильтрации. Билирубин в моче служит доказательством гипербилирубинемии при преобладании в сыворотке крови содержания прямого билирубина. Обтурация общего желчного протока через блокаду перемещения связанного билирубина из гепатоцитов в желчь ведет к регургитации прямого билирубина и росту его содержания в сыворотке крови. Гепатоцеллюлярные болезни угнетают экскрецию билирубина, нарушая функционирование гепатоцитов и снижая число нормальных клеток печени. Поэтому как при гепатоцеллюлярных болезнях, так и при механическом препятствии выведению желчи в сыворотке крови растет содержание прямого билирубина. Для окончательного выявления причины желтухи применяют другие способы диагностики (ультразвуковой и др.).Предполагают существование следующих патогенетических механизмов снижения экскреции прямого билирубина печенью:
♦ разрыв желчных канальцев вследствие гибели клеток, составляющих их стенки;
♦ обтурация желчных канальцев густой желчью или их сдавление вследствие отека клеток печени;
♦ сдавление и закупорка холангиол как результат воспалительной инфильтрации;
♦ рост проницаемости наружной клеточной мембраны гепатоцитов;
♦ накопление прямого билирубина в печени и ее клетках, связанное с нарушением обмена билирубина в клетках печени и снижением числа нормальных гепатоцитов, как причина пассивной диффузии прямого билирубина в кровь.
Полная обструкция внепеченочных желчных протоков вызывает желтуху при преобладающем росте содержания в крови прямого билирубина, билирубинурию (появление прямого билирубина в моче) и осветление каловых масс до цвета глины. Так как желчь не поступает в кишечник, то из кала и мочи полностью исчезает уробилиноген. Общая концентрация билирубина в сыворотке крови растет до уровня 300-400 мг/л, после чего рост прекращается. Это можно связать с установлением равновесия между выведением билирубина с мочой и его трансформацией на путях метаболизма.
Частичная обструкция внепеченочных желчных протоков вызывает желтуху только тогда, когда давление внутри желчных протоков растет до величины максимального давления секреции желчи, составляющего примерно 250 мм рт. ст. Поэтому при частичной обструкции желтуха, били- бинурия и каловые массы цвета глины встречаются не всегда. Желтуха может развиться и при более низком давлении, если возникает инфекция желчных протоков и связанные с ней дисфункции гепатоцитов.