Учение о канцерогенах

Канцерогенами называют вещества, существа, физические факторы, которые, воздействуя на организм, вызывают опухоль, причем в зависимости от канцерогена, от организма, подвергающегося воздействию, в одних случаях опухоль возникает редко, в других — часто, в третьих — как правило.

Ниже будут отдельно рассмотрены: канцерогены внешней среды, эндогенные канцерогены и канцерогенные вирусы.

K а н ц e p о г e н ы в н e ш н e й с p e д ы

Первые догадки в отношении связи определенных веществ с развитием рака принадлежат Потту (Pott, 1775), указавшему на связь между раком мошонки и профессией трубочиста, подвергающегося длительному воздействию печной сажи^[163].

B 1918 г. было дано экспериментальное обоснование того же явления японцами Ямагива и Ишикава, которые воспроизвели рак у кроликов путем длительного, в течение 2—3 месяцев, смазывания уха дегтем. Через 4—6 месяцев 50% животных погибали от рака.

Вскоре после этих опытов были в чистом виде выделены первые канцерогены как продукты перегонки дегтя.

B 1895 г. Рентген (Roentgen) открыл Х-лучи. Уже через 5—7 лет стали обнаруживаться раки у рентгенологов; в 1914 г. количество таких раков, по данным литературы, достигло 100 случаев.

Ha протяжении последующих 45 лет открывались все новые канцерогены и в настоящее время, по свидетельству Хартуэла (J. Hartwell), их количество достигает 1329. Однако, как увидим ниже, это огромное количество открытых канцерогенов сравнительно мало расширило познавательное значение самих открытий в отношении этиологии опухолей человека.

Именно на примере опухолей с такой убедительностью вскрылась истина, что причина не равна действию и что причина мало что дает для понимания сущности самого действия, т.

Структурные формулы важнейших канцерогенов приводятся ниже.

B настоящее время синтезировано свыше 300 соединений, обладающих канцерогенными свойствами и различной направленностью действия в отношении органов тела.

Основная масса канцерогенов является или полициклическими ароматическими углеводородами, или азо-, аминосоединениями. Однако только лишь некоторые полициклические соединения канцерогенны, и достаточно небольших перестановок в расположении метильных групп, чтобы вещество потеряло свою канцерогенность, как это имеет место, например, при превращении ортоаминоазотолуена в парааминоазотолуен.

3,4-бензпирен и 1,2-бензпирен являются сильными раздражителями. Однако только 3,4-бензпирен оказывается канцерогенным. Дело, следовательно, в конфигурации молекулы вещества, а также, по-видимому, и в его электрическом заряде.

Действие канцерогенов несводимо к интенсивности раздражения тканей. Банальное раздражение может быть длительным и интенсивным без всяких последствий. Раздражение, причиняемое канцерогеном, может быть однократным, несильным и в то же время канцерогенным. Иногда канцерогенное действие осуществляется даже не в месте аппликации, а где-то в отдалении.

Канцерогены поддаются спектрографической идентификации. B ультрафиолетовых лучах они дают светло-голубоватую флуоресценцию. Большинство экзогенных канцерогенов не является ни белками, ни антигенами.

Огромное значение в химическом канцерогенезе имеют дозы канцерогена. Метилхолантрен^[164] в концентрации 0,01% обычно у мыши приводит лишь к развитию папиллом и притом спустя много месяцев; но все же наблюдаются и раки (20—30%); при концентрации 0,1% более чем у половины животных возникает рак, а при концентрации 1% рак возникает, как правило, уже на 28-й день.

Интенсивность действия химических канцерогенов зависит также от механических барьеров на пути проникновения веществ в ткани (разница в толщине и интенсивности ороговения эпидермиса, степени секреции сальных желез и т. n.), от скорости и путей их выделения, от скорости превращения канцерогена в безвредные соединения.

Канцерогены оказывают не только местное, но часто и отдаленное специфическое действие, т. e. всасываются в кровь и, выделяясь через те или иные органы, оказывают это действие. Таков, например, четыреххлористый углерод, ацетиламинофлуорен, бетанафтиламин. Последний при вдыхании ведет к развитию рака мочевого пузыря, но не легких. Уретан, всосавшийся в кровь, вызывает у мышей в двухмесячный срок множественные аденомы легких. Возникшие опухоли затем перевиваются (Л. А. Грицюте). Ортоами- ноазотолуен обладает ярко выраженной гепато- и тиреотропностью, вызывая в этих органах новообразования.

Печень является главным органом выделения всосавшихся канцерогенов. Метод флуоресценции позволяет обнаружить канцероген, например бензпирен, не только в желчи и кале, но и в крови.

M e X а н и з м д e й с т в и я канцерогенов раскрыт еще недостаточно. Указание на митогенетическое излучениеэтих веществ не объясняет процесса, его специфичности.

Делаются указания, что канцерогены внедряются в клеточную зернистость и тем самым влияют на синтез клеточных белков. Высказывается предположение, что канцерогены блокируют SH-группы, играющие столь важную роль в ходе нормальной регенерации, а также при осуществлении разнообразных нервнорегуляторных реакций.

K числу физиологических действий канцерогенов (углеводородов) относится способность их сенсибилизировать ткани к свету.

Имеется также общее действие канцерогенов на организм в виде некоторого подавления метаболизма, замедления процессов роста и развития, преждевременного старения и т.п.

Экспериментально-морфологические исследования показали, что ведущее значение в канцерогенезе имеет не эпидермис, а дерма, ее соединительнотканная основа. Это доказывается опытами с пересадкой обработанного и необработанного эпидермиса, например метилхолантреном. Аутотрансплантация чистого эпидермиса, взятого после некоторой обработки канцерогеном, но еще не анаплазированного, не дает развития рака. Однако совершенно необработанный эпидермис, пересаженный на обработанную дерму, приводит к положительному эффекту, т. e. к возникновению рака.

Уже через 24 часа после действия канцерогена непосредственно под эпидермисом возникает хромотропная субстанция, чувствительная к гиалу- ронидазе. Спустя 80 дней эта субстанция почти полностью исчезает. Если кожу обрабатывать ко-канцерогеном, т. e. веществом, способствующим канцерогенезу, но не являющимся канцерогеном (см. ниже), например кротоновым маслом, то хромотропная субстанция не возникает. Эти опыты [Проди и Мальтони (Prodi et Maltoni, 1957)] не позволяют, однако, судитьосущности биохимических сдвигов в месте аппликации канцерогенов.

Общепринятым является положение, что канцерогенез, несмотря на чрезвычайное разнообразие химического состава канцерогенов, имеет определенную биохимическую основу, а именно возникновение в тканях специфических продуктов автолиза, которые и детерминируют опухолевый рост. Другими словами, движущей силой процесса оказывается не сам канцероген, а вещества гистиогенного происхождения, действующие наподобие организаторов, а по своему химическому составу, по-видимому, близкие к стеринам.

Когда выяснилось, что канцерогенами могут быть самые разнообразные, в том числе и простейшие, химические вещества (щелочи, кислоты, глюкоза и т. д.), а также и различные физические воздействия, то это, с одной стороны, укрепило представления о важнейшей и решающей роли биологических, т. e. гистиогенных, организаторов, возникающих в тканях при воздействии на них канцерогенов и в принципе, следовательно, совершенно отличных от последних.

C другой стороны, это породило представление о «двухстадийном механизме» действия канцерогенов, о специфическом и неспецифическом компонентах этого действия. Специфический компонент («инициативный», «подготовительный», «преканцерозный» агент английских авторов) создает «подпороговое», или «предраковое», состояние, которое может длительно не переходить в рак. Значение же неспецифического компонента («эпиканцерозный, или содействующий, агент», или ко-канцероген) заключается в том, что он реализует, уточняет локализацию бластоматозного процесса, уже ранее подготовленного, но еще скрытого.

Сказанное не противоречит экспериментам с чистыми канцерогенами, так как всякий канцероген является одновременно и вульгарным раздражителем, и специфическим веществом, осуществляющим «инициативное», т. e. по сути дела предопределяющее, действие, без которого неспецифические раздражители практически не имеют значения. Подчеркивается принципиальная независимость обеих стадий, специфической и неспецифической.

Огромное практическое значение неспецифических факторов, по сути дела не канцерогенных, заключается в том, что они чрезвычайно распространены в природе; к ним наряду с указанными относится и любая травма, ожог, радиация, отморожение и т. п.

Косвенно отсюда следует, что и высокая онкологическая заболеваемость у человека отражает, быть может, не столько распространение во внешней среде специфических канцерогенов, сколько насыщенность этой среды неспецифическими веществами и факторами, непрерывно воздействующими на человека в процессе его многогранной деятельности. K тому же в противоположность неспецифическим веществам и факторам канцерогены в их чистом виде и в явно патогенных дозах крайне редко встречаются в естественных условиях. C одной стороны, это объясняет длительность инкубационных периодов при развитии, например, профессиональных раков и довольно ограниченное количество последних; с другой стороны, что более важно, естественные растворители канцерогенов и сложные химические комплексы, в которых они заключены, находясь в природных условиях, способны, по-видимому, не только порождать, но и снимать канцерогенный эффект.

Снимать или тормозить канцерогенный эффект (так же как и усиливать его) могут новые канцерогены, а также, по-видимому, различные неспецифические вещества или воздействия. Однако экспериментальная разработка проблемы ингибиторов злокачественного роста еще далеко не закончена.

B числе неспецифических веществ ингибиторного действия, т. e. антиканцерогенов, называют иприт, витамин А, многие углеводороды. По аналогии с ферментами и ко-ферментами предлагается неспецифические вещества, содействующие канцерогенезу, обозначать ко-канцерогенами. B экспериментальной практике всестороннему испытанию в качестве ко-канцерогена подверглось кротоновое масло.

B свете изложенного иное освещение получают и некоторые опыты по воспроизведению опухолей с помощью таких простых веществ, как цинк или медь, например при введении их в тестикулы (И. Михаловский, Л. Фалин). Сами по себе эти вещества неканцерогенны, так же как глюкоза, хлористый натрий и т. n., но, будучи введены в тестикулы петуха, они способствуют образованию активных веществ, т. e. своеобразных дезорганизаторов формообразовательного процесса, в результате чего и возникают тератомы.

Перейдем к изучению отдельных природных факторов внешней среды, имеющих значение в канцерогенезе.

Среди травм наибольшеезначение имеюттяжелые огнестрельные повреждения с более или менее обширной зоной контузии тканей. Длительное незаживление ран еще более способствует развитию опухоли. Истекшие кровопролитные войны, однако, показали, что исход травматических повреждений в опухолевый процесс (рак, саркома) довольно редкое явление и не превышает 2—3 случаев на 1000 тяжелораненых (Л. H. Кипарисов).

Bce случаи травматогенных опухолей требуют тщательного контроля, а именно доказательств, что опухоль развилась точно в месте травмы, что до травмы она отсутствовала, что развитию опухоли предшествовал латентный период (недели, месяцы), что сама опухоль гистологически документирована и что до нанесения травмы никаких патологических процессов на месте возникновения опухоли не существовало.

Видное место как канцерогенный фактор занимает и о н и з и p у ю щ а я p а д и а ц и я. B естественных условиях такие примеры сравнительно редки, поскольку к естественной радиации человек и животные не только адаптированы, они используют ее как фактор жизнедеятельности.

Однако и в природных условиях дозы радиации могут быть столь высокими, что становятся канцерогенными. Сюда, по-видимому, относится эпидемически распространенный рак легких у рабочих Яхимова и Шнееберга, где добывается руда, богатая кобальтом, никелем и радиоактивными газами. Около половины рабочих раньше погибало здесь от рака легких.

Речь идет о длительном облучении дыхательных путей альфа-частицами в концентрациях, превышающих предельно допустимые концентрации радона и продуктов его распада. Различные опухоли были получены экспериментально при местной имплантации трубочек, содержащих радон.

До 1955 г. описано 8 случаев рака разных органов, куда, например, в целях ангиографии вводился торотраст (радиоактивная окись тория). Инкубационный период равнялся 15—20 и более годам. Выше указывалось на профессиональный рак рентгенологов (главным образом пальцев рук), у рабо- чих-металлургов, прибегающих к рентгенографии в целях обнаружения трещин в металле.

Обширные экспериментальные материалы имеются по воспроизведению опухолей, главным образом костей, при воздействии таких радиоактивных элементов, как стронций-90. Столь же «остеотропны» радий, барий (H. А. Краевский, В. H. Стрельцова и Ю. П. Москалев). Эти авторы показали зависимость бластомогенного действия различных радиоактивных веществ не только от типа распределения их в организме, но и от дозы, вида и жесткости излучения, способа введения вещества, полупериода его распада и т. д. B противоположность стронцию, радиоактивный рутений не вызывает опухолей костей. Радиоактивный церий, лантан дают по преимуществу опухоли печени (как и торий); при введении церия, полония возникающие опухоли распределяются равномерно.

Значение дозы хорошо вскрывается при работе с наиболее бластомоген- ным элементом—стронцием-90. Откладываясь избирательно на границе эпифиза и метафиза стронций-90 вызывает остеогенные саркомы при дозах 0,4 μζ. Дозы в 0,1 μζ почти не канцерогенны, а дозы в 0,8 μζ смертельны.

По имеющимся данным, достаточно задержки в костях 1 мг радия, чтобы развилась остеогенная саркома. Канцерогенность радия была выявлена у работниц, занятых оформлением циферблатов: смачивая во рту кисточку с наносимым радиоактивным веществом и заглатывая его, они накапливали в костях до 100—200 мг этого вещества, в результате чего возникали остеогенные саркомы. Даже спустя 20 лет радий, введенный в организм, обнаруживается в органах.

Однако вопрос о нижнем пороге канцерогенного действия ионизирующей радиации неразрешен; возможно, что этого порога и не существует. B частности, изучение трагических последствий взрывов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки (в 1945 г.) не позволило в 1957 г. с определенностью утверждать, что у облученных количество опухолей стало значительно больше, чем у необлученных.

Что касается механизма бластомогенного действия ионизирующей радиации, то здесь выдвигается факт повреждения генетического аппарата клеток. Однако вряд ли это первичный фактор.

Делались попытки связать канцерогенное действие лучистой энергии со склерозами, облитерацией сосудов, т. e. с такими анатомическими изменениями, которые сопровождаются аноксией ткани (в плане теории Варбурга). Однако склерозы сами по себе, как известно, не приводят к развитию опухолей.

K канцерогенным веществам принято относить мышьяковые соединения, которые широко применяются в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов и иногда вызывают симптомы отравления (арсеницизм).

Огромная литература посвящена роли к у p e н и я, в частности для развития рака легких. Однако бесспорных данных в этом отношении не получено.

B числе канцерогенных факторов значится также с о л н e ч н ы й с в e т, в основном ультрафиолетовые лучи спектра. До некоторой степени это было навеяно наблюдениями над сравнительной частотой кожных («солнечных») раков в жарких странах (Таджикистан, Узбекистан, Туркмения, Австралия). Как правило, к тому же это раки открытых частей тела — рук, лица.

B экспериментах с длительным воздействием солнечного света, с одновременным введением фотосенсибилизирующих веществ (гемопорфирин, эозин), у мышей, у белых крыс были получены злокачественные новообразования. Выключение фотосенсибилизаторов или одно лишь действие последних резко снижали количество положительных результатов.

B ряде случаев рака лица в моче было обнаружено присутствие сенсибилизатора — порфирина, а кожа давала типичную для последнего красную флуоресценцию.

Следует учесть, что положительные результаты в эксперименте наблюдались только при очень продолжительном действии солнечного света, охватывавшем приблизительно V₄— V₅ жизни животного; в отношении человека трудно представить себе такую интенсивность освещения, тем более беспрерывность его на протяжении многих сотен часов.

Патогенез солнечного рака — по сути дела рака, обусловленного воздействием ультрафиолетовых лучей с длиной волны около 2600A, — сводится, по данным литературы, к распаду нуклеиновых кислот в хромосомах, что будто бы и влечет за собой мутацию клеток (см. ниже).

B дальнейшем, правда, было показано, что не только ультрафиолетовые лучи, но и простой жар, так же как и повторное замораживание, может привести к развитию рака. Канцерогенное значение жара, вернее, повторной ожоговой травмы, вытекает из наблюдений над коренный населением Кашмира (Гималаи), которые, согласно обычаю, носят под одеждой горшки с горячими углями (так называемые кангри) в целях согревания тела. Зарегистрированы сотни случаев плоскоклеточного рака живота и бедер на этой почве. Аналогичные опухоли рта описаны у коренного населения Индии, Венесуэлы, курящих табак «наизнанку», т. e. горящим концом сигары в рот.

Роффо (A. Roffo), которому принадлежат основные работы по солнечному раку, подчеркивает роль скоплений в коже холестерина, из которого возникают затем канцерогенные флуоресцирующие углеводороды.

Ставились опыты с введением тканей эмбриона [Белоголовый (1918), Ac- кенази (M. Askenazy)], но результаты их были неопределенными.

Производились также комбинированные воздействия, например ультрафиолетовыми лучами и дегтем; при этом первый ускорял действие последнего.

Теория канцерогенных веществ внешней среды имеет, казалось бы, прямое отношение к профессиональным проблемам. Однако оказалось, что п p о ф e с с и о н а л ь н ы й м о м e н т в возникновении опухолей в общем занимает скромное место.

При анализе профессиональных факторов возникают и специфические трудности, заключающиеся в очень длительных сроках «инкубации», т. e. латентного периода (обычно он достигает 10—20 лет и более). Этот фактор времени, который может касаться одной и нескольких профессий, неотделим и от сопутствующих бытовых моментов.

Согласно американским данным, количество случаев промышленного рака все же растет. Так, до 1928 г. было зарегистрировано всего 13 таких случаев, а к 1952 г. их было уже около 500. B Европе соответствующие цифры 2235 и 7250. Ha первом месте стоят раки кожи, мочевого пузыря и бронхов.

B отношении частоты рака легких у рабочих разных профессий Хьюпер (W. Hueper) приводит следующие цифры (на 1000 умерших).

Цветные металлы ....................................................................... 3,22

Транспорт................................................................................... 2,91

Резиновая промышленность ....................................................... 2,34

Железо-сталелитейная промышленность .................................... 2,18

Горная, камнедобывающая ......................................................... 1,53

Сельскохозяйственная 0,82

Строительная.............................................................................. 0,66

Сравнение этих цифр с общегражданскими не позволяет, однако, говорить о какой-то особой роли названных профессий, т. e. об очевидном преобладании раков легких у рабочих определенных профессий.

K числу вредных веществ отнесены деготь, парафин, анилин¹, синтетические краски, асфальт, хроматы, распыленное минеральное масло (прядильщики, трубочисты, машинисты).

Больше всего больных раком отмечается в пунктах высокой индустриализации. Ho это может быть связано и с тем, что онкологический контроль и патологоанатомическая служба в этих пунктах поставлены лучше, чем в сельскохозяйственных районах.

Изучение экзогенных канцерогенов позволяет сделать следующие выводы.

1. B природе канцерогенные вещества и факторы имеют универсальное распространение и обладают чрезвычайным разнообразием в отношении присущих им химических и физических свойств. Однако организмы, контактирующие с канцерогенными веществами и факторами, как правило, не только адаптированы к их действию (ультрафиолетовые лучи солнца, естественная радиация, смолистые вещества и т. n.), но и используют их физиологически, например в виде образования витамина D под воздействием солнца или в виде пигментных отложений и т.п. Только при особых, не всегда ясных условиях естественные канцерогены становятся стимулами к развитиюновообразова- ния (солнечный, дегтярный рак и т. n.). Важнейшим условием является доза и продолжительность воздействия этих канцерогенов.

2. Человек по роду своего образа жизни и деятельности подвергается максимальному по сравнению с другими представителями животного мира воздействию e с т e с т в e н н ы X канцерогенов. Ho преобразуя и покоряя природу, человек вместе с тем сам создает огромное количество искусственных канцерогенов, обладающих более сильным и почти абсолютным действием (химически чистые канцерогены, например бензпирен, обнаруженный в воздухе крупных городов). Однако эта группа канцерогенов, возросшая до многих сотен, остается в основном принадлежностью лабораторий, изучающих опухоли.

Нет оснований для утверждения, что общее количество опухолей человека, распределение отдельных опухолей среди различных народностей, представителей разных возрастов, полов и профессий непосредственно связано с воздействием естественных или искусственных химических или физических факторов, обладающих специфическим канцерогенным влиянием на организм. Такое утверждение было бы правильным лишь в отношении некоторых случаев рака.

3. Механизм действия канцерогенов сводится к специфическим биохимическим изменениям тканевого субстрата, к возникновению в нем собственных (гистиогенных) субстанций, которые, с одной стороны, дезорганизуют нормальные биопластические регенеративные процессы в тканях, а с другой стороны, действуя наподобие «организаторов», детерминируют процессы клеточной анаплазии, т. e. бластоматозный рост, определяя его морфологические и клинические особенности. Эти субстанции, близкие к стеринам, и являются канцерогенными агентами в истинном, т. e. биологическом, смысле слова.

4. Специфическое действие канцерогенов неотделимо от сопутствующего или последовательного действия неспецифических раздражителей, или так называемых ко-канцерогенов^{[165] [166]. B естественных условиях роль последних огромна. Именно под их воздействием возникшие очаги преканцероза (облигатного и факультативного) реализуются в очаги новообразования.}

5. Среди канцерогенов особую настороженность вызывают в наше время радиоактивные вещества и ионизирующая радиация, а отчасти продукты химической промышленности.

6. Проблема экзогенных канцерогенов отражает в себе всю сложность взаимоотношений внешнего раздражения и раздражимости тканей. Эти взаи- моотношенияснаибольшей полнотой вскрываются при изучении э н д о г e н- н ы X канцерогенов (см. ниже).

7. Соглашаясь с Каудри, можно на уровне знаний сегодняшнего дня сделать общий вывод: многочисленность канцерогенов, неопределенно длительный период латенции реально приводят к тому, что 90—95% опухолей внешне этиологически не могут быть документированы. Так как мы обычно не знаем ни времени, ни места действия канцерогена, ни его природы и доз, то и последовательное, вполне сознательное предохранение себя от действия бластомогенных факторов было бы бесполезно — оно лишь сделало бы жизнь человека несчастной.

8. Учение о канцерогенах внешней среды явилось, несомненно, более конкретным решением, чем первоначальная, по существу та же теория раздражения Вирхова. B основе вирховской теории не было экспериментальных данных; вместе с тем в ней был некоторый «гипноз положительных случаев» и очевидный недоучет случаев отрицательных. Будучи теорией случая, ирри- тативная теория Вирхова была бессильна перед лицом возрастно-полового распределения опухолей. Однако здесь столь же бессильной оказалась и теория канцерогенов. Теория раздражения должна была внести поправку на «раздражимость» клеточного субстрата. Теория канцерогенов экспериментально и логически пришла к тому же, т. e. к утверждению решающего значения гистиогенных, по существу биохимических, факторов, будут ли они организаторами и стимуляторами бластоматозного роста или его ингибиторами.

Э н д о г e н н ы e к а н ц e p о г e н ы

Химическое и экспериментально-физиологическое изучение многих органических соединений, являющихся нормальной принадлежностью организма, показало их близость к канцерогенам,получаемымсинтетически. Таков, например, антирахитический витамин D, источником которого является холестерин. Канцерогенные углеводороды бензантраценовой группы оказались химически близкими к таким биологическим субстанциям, как желчные кислоты, половые гормоны, индол, холестерин. Последний, не являясь канцерогеном, чрезвычайно способствует канцерогенезу в опыте (см. выше о «солнечном» раке).

Особенно большое значение имеют стероидные соединения и гормоны типа эстрадиола, прогестерона, дезоксикортикостерона; подчеркивается химическая близость их к метилхолантрену, являющемуся в свою очередь производным желчных кислот^[167]. Длительное введение эстрадиола мышам- самцам приводит к развитию рака грудных желез в 50% [Бернс (E. Burns), Шенкен (J. Schenken, 1940)). Опыты Лакассаня (A. Lacassagne, 1935, 1936) с фолликулином и эстринбензоатом показали, что у мышей, имевших очень слабое предрасположение к раку грудных желез, с помощью названных гормонов можно получить рак в 100%. Почти тот же результат отмечается у самцов. T. Б. Журавлева (1953), производя прерывистое введение крысам эстрогенов, получила в 52% рак грудных желез.

C помощью эстрогенов можно получить у грызунов метапластические изменения эпителия матки [Уолтер (I. Walter), 1957]. Возможно, что такую же основу имеют вообще раки матки и грудных желез человека.

Пирсон (H. Pierson) с помощью половых гормонов получил у крольчих множественные миомы матки. B аналогичных опытах Липшиц и Варга (A. Lipschutz, L. Vargas, 1941) выключениеэстрогенов приводило к обратному развитию миом, какэто бывает и у женщин в постклимактерическом периоде. Стало очевидным, что как фиброаденомы, так и диффузный фиброаденоматоз грудных желез имеют «дисгормональную» основу.

Bce эти экспериментальные материалы, свидетельствующие о наличии в здоровом организме веществ с канцерогенными свойствами, в дальнейшем были дополнены исследованиями, позволившими обнаружить эндогенные канцерогены в отдельных органах и не только у лиц, умерших от рака, но и уздоровых людей. Так, экстрактыпечени при ракеее содержат значительные количества канцерогенов (Л. M. Шабад). Правда, и в нормальной печени последние были обнаружены приблизительно в том же количестве. Впрочем, в ряде случаев рака печени сколько-нибудь избыточного количества канцерогенов в ней обнаружено не было [Штейнер (P. Steiner)].

Канцерогенность желчи доказывается прямыми опытами с введением ее мышам, у которых на месте инъекции возникают опухолевидные разрастания, а также распространенные процессы типа лейкозов. Последние могут быть следствием введения индола, образующегося нормально в кишечнике. Тамжеприучастиикишечнойпалочкимогутвозникать и другие канцерогены. БутенандтиДанненберг(А. Butenandt, H. Dannenberg, 1942) доказали это, культивируя кишечную палочку на среде, содержащей дегидронор- холен.

Опыты с гормональным воспроизведением раков все же, по-видимому, далеки от естественных условий, и полностью переносить их на человека преждевременно, к тому же взаимоотношения эндокринных желез и различных опухолей у различных животных и даже отдельных индивидуумов неодинаковы. У мало предрасположенных животных даже длительное применение эстрогенов ничего не дает, кроме некоторой гиперплазии эпителия грудных желез.

Очень вероятно, что гормоны канцерогенны не сами по себе, а влияют лишь как ко-канцерогены или служат сенсибилизаторами. Положительные экспериментальные данные относятся исключительно к раку грудных желез и притом животных чистых линий.

Гормоны, особенно половые, способны влиять на течение некоторых опухолей, особенно раков грудных желез. Так, ранняя кастрация самок мышей дает резкое падение выхода рака грудных желез, не влияя на раки индуцированные и раки иной локализации. Удаление яичников у высокораковых линий мышей резко снижает количество раков грудных желез, особенно если оофоротомию произвести на 3—5-м месяце жизни.

Ингибиторное действие на развитие индуцированных и перевитых опухолей можно получить, подавляя синтез тиреоидного гормона, например с помощью б-метилтиоурацила (M. Д. Игнатьев, 1959).

Онкологическая практика показала возможность влиять с помощью половых гормонов на течение раков половой сферы у людей. Таково действие стильбэстрола при раке простаты, тестостерона при раке грудных желез и т. п. (см. ниже). Даже метастазирующие раки грудных желез при такой терапии могут на значительные сроки претерпевать обратное развитие на фоне существенных изменений в общем облике женщины (явления маскулинизации).

Bce эти наблюдения показывают, что некоторые опухоли патогенетически тесно связаны с общим гормональным статусом и половые гормоны имеют здесь особо важное значение.

Bce вышеизложенное обэндогенных канцерогенах позволяет заключить, что вещества, стимулирующие новообразовательные процессы, как и вещества с Противоположными свойствами (ингибиторы), действительно возникают в процессе интермедиарного и гормонального обмена. Однако концентрация этих веществ и общие физиологические условия их действия таковы, что клинико-анатомический эффект этого действия или ничтожен, или он носит черты доброкачественных гиперплазий, метаплазий; лишь небольшой процент приходится на долю истинных новообразований.

K эндогенно возникающим канцерогенам организм еще более адаптирован, чем к экзогенным. Легко возникая в процессе обмена, эндогенные канцерогены столь же легко подвергаются разрушению. Самая близость химической структуры тех и других канцерогенов еще н§ означает, что соответствующие перегруппировки молекул CH₃, OH и др. происходят легко и повседневно. Можно лишь предполагать, что такие перегруппировки в результате окислительно-восстановительных процессов все же происходят; это и влечет за собой превращение небластомогенных веществ в бластомогенные.

Как общее положение можно принять, что большинство канцерогенов в обычных условиях раковой заболеваемости человека имеет эндогенное происхождение. Такое же происхождение, какуказывалось, имеют и те вещества, которые детерминируют бластоматозный рост при воздействии канцерогенами экзогенного происхождения.