НЕХОДЖКИНСКИЕЛИМФОМЫ

Различия между лимфомами и лейкемиями

Опухолевые лимфоциты циркулируют в крови и зачастую они широко распространяются по лимфоидной ткани организма. Если доминирует поражение костного мозга и увеличение количества лимфоцитов в крови, то этот процесс называют лейкемией.

Этиология. Лимфомы и лейкемии относят к полиэтиологическим заболеваниям.

Вирусы. У многихживотныхлимфомы илейкемии имеют вирусную этиологию. У людей такой четкой связи не наблюдается. У больных, инфицированных вирусом Эпштейна-Барра, часто возникаетлимфома Беркит- та. Лимфома Беркитта широко распространена в тех районахАфрики, где имеется высокая заболеваемость малярией. Было доказано, что вирус вызывает пролиферацию В-клеток, которая в присутствии хронической малярийной инфекции становится неуправляемой,что приводит к развитию лимфомы. HLTV-I является причиной Т-клеточных лимфом и лейкемий в Японии, а HLTV-II - родственный вирус, - некоторых форм хронических Т-клеточныхлейкемий, HLTV-V задействован в развитии Т-клеточныхлимфом кожи.

Онкогены. Установление того факта, что многие гены, отвечающие за регуляцию роста клеток (протоонкогены), могутдействовать как потенциальные канцерогенные гены (онкогены) при лимфомах, позволи- лолучше понятьэтиологию многихтиповзлокачествен- ныхопухолей. Многие прото-онкогены имеютаналоги в геноме ретровирусов, которые вызывают развитие опухолей у животных (вирусные онкогены). Недавно открытый bcl-2 прото-онкоген имеет несколько функций, одной из которых является ингибирование запрограммированной смерти клеток (апоптоза) в некоторых типахдолгоживущих клеток (например, клетках памяти).

При аутоиммунныхииммунодефицитныхзаболе- ванияхнаблюдается повышенная заболеваемостьлим- фомами, которая предположительно связана с патологической пролиферацией лимфоцитов при этих состояниях. Также злокачественные лимфомы часто развиваются у больных, получающих иммуносупрессивную терапию послетрансплантации органов. Выраженное увеличение частоты возникновения неходжкинских лимфом наблюдается у больных СПИДом.

Диагностика неходжкинскихлимфом

Опухолевую пролиферацию лимфоидных клеток необходимо отличать оj нормальной пролиферации, которая возникает во время иммунного ответа (реактивная гиперплазия). Иногда сложно дифференцировать эти два состояния. Наиболее важными критериями являются нарушение структурылимфоузла и наличие моноклональности опухолевых клеток.

Нарушение структуры лимфатических узлов, особенно если оно сочетается с потерей нормальных взаимоотношений клеток различных типов, является признаком опухолевой природы данных изменений.

Пролиферация при иммунном ответе является поликлональной, т.е. наблюдается размножение многих клонов лимфоцитов. Большинство лимфоцитов при лимфомах происходят из одного клона (т.е. они моно- клональны). Моноклональная природа пролиферирую- щихлимфоцитовявпяется наилучшим подтверждением их опухолевой природы и может быть доказана иммуногистохимически наличием моноклональныхлегких или тяжелых цепей иммуноглобулинов на клеточной поверхности или в цитоплазме В-клеток.Доказано, что в поликлональной популяции лимфоцитов количество клеток,синтезирующихІиклегкие цепи приблизительно равно, а в моноклональной популяции обнаруживаются или L или k легкие цепи.

Номенклатура и классификация неходжкинских лимфом

Лимфомы, как и другие опухоли, классифицируются на основе сходства с нормальными клетками, на которые они больше всего похожи. Раньше при классификации возникали проблемы,так какклассифика- ция нормальных клеток лимфоидной ткани постоянно изменялась на протяжении нынешнего столетия. Классификация неходжкинскихлимфом также изменялась несколько раз и модифицировалась по мере развития исследований лимфоидной ткани. B последние годы получено экспериментальное подтверждение существования в кроветворной ткани единой полипотентной клетки — стволовой, или родоначальной, способной кдифференцировке по всем росткам миело - и лим- фопоэза, и убедительно продемонстрировано, что свойствами стволовой клетки не обладают ретикулярные элементы стромы кроветворныхорганов. Большинство исследователей считает, что стволовой клеткой является клетка типа малоголимфоцита.

До 1950 года большие незрелые клетки (сейчас они называются иммунобластами) лимфоидной ткани назывались ретикулярными клетками и предполагалось, что они являются стволовыми клетками для всех клеток лимфоидной ткани и даже всех клеток крови. После доказательства ошибочности данной концепциитер- мин «ретикулярноклеточная саркома», который использовался для обозначения многих крупноклеточныхлим- фом, вышел из употребления.

По мере развития иммунологии было предложено несколько иммунологических классификаций лимфом. Так, например, в США широко использовалась классификация Лукаса и Коллинза (1974), а в Европе — классификация Леннерта. Эти классификации в общем, сходны, более простая — классификация Лукаса- Коллинза (табл. 1б.4).Хотя иммунологическая классификация согласуетсястеоретической концепцией развития лимфоидных клеток, она не получила широкого распространения из-заеесложности и необходимости тонкихтестов для постановки точного диагноза.

B настоящее время новые иммунологическиетех- нологии, такие как фенотипирование поверхностных маркеров с помощью моноклональных антител, изучение перестройки генома T- и В-лимфоцитов, изучение соответствующих онкогенов широко используются (табл.

B 1975 годудля разрешения многих противоречий в классификации неходжкинскихлимфом Национальный институт исследования опухолей США спонсировал исследования многих институтов в этой области, что привело к появлению классификации, названной «Классификация рабочих формулировок диагноза неходжкинскихлимфомдля клинического использования». Именно эта классификация сейчас используется в США и в рядеевропейскихстран. По этой классификации все лимфомы разделяются натри больших прогностических группы: (1) медленно прогрессирующие лимфомы, которые клинически протекают со слабо выраженными симптомами, с длительным средним сроком выживаемости больных и редко излечиваются; (2) умеренно прогрессирующие; (3) быстро прогрессирующиелимфомы, которые развиваются агрессивно, но чувствительны кхимиотерапии и при использовании эффективных схем лечения потенциально излечимы.

Классификация рабочих формулировок диагноза неходжкинскихлимфом объединяет и морфологическую, и клиническую классификации. Накопление иммунологических данных не повлияет на структуру этой классификации. По мере определения новых иммунологических подтипов лимфом, они будут заноситься в

Таблица 16.4.

Классификация неходжкинских лимфом (основана на классификации Лукаса и Коллинза)

демаркируемая категориягнет маркеров ни T-, ни В-клеток. ²Иммуно6ластная лимфома иногда называется иммунобластной саркомой.

основную классификацию в соответствующую прогностическую группу.

Типы неходжкинскихлимфом

Различные типы неходжкинских лимфом значительно различаются по клиническим и гистологическим характеристикам.

В-клеточные лимфомы встречаются довольно часто. Наиболее часто встречающиеся типы развиваются из клетокфолликулярныхцентровлимфатическихуз- лов (лимфомы из клеток фолликулярных центров). Гистологически они замещаюттканьлимфатическогоузла и могут иметь диффузный или фолликулярный характер. B В-клеточныхлимфомах могугобнаруживаться В-клет- ки разной степени дифференцировки и в зависимости от преобладающего клеточного типа лимфомы делятся на медленно,умеренно и быстро прогрессирующие.

Т-клеточные лимфомы встречаются реже, чем B- клеточные. Небольшой процентлимфом из малыхлим- фоцитов (хроническая лимфоцитарная лейкемия) являются Т-клеточными и они представляют собой только медленно прогрессирующиеТ-клеточныелимфомы. Т-иммунобластная саркома и лимфобластная Т-клеточ- ная лимфома являются двумя самыми распространенными типами Т-клеточных лимфом, относящимися к быстро прогрессирующим лимфомам. Кожная Т-клеточ- ная лимфома (грибовидный микоз) — это особый экстранодулярный тип Т-клеточной лимфомы.

Факторы, определяющие прогноз неходжкинских лимфом

Гистологический тип. Прогноз широко варьирует в зависимости от различных гистологических типов не- ходжкинскихлимфом.Делениезлокачественныхлимфом на медленно,умеренно и быстро прогрессирующиеочень важно, поскольку степень прогрессии тесно связана с выживаемостью больных. B общем фолликулярныелим- фомы имеютлучший прогноз, чем диффузные.

Стадия заболевания определяется степенью распространения опухоли. Специфические критерии для определения стадии заболевания были определены как дляходжкинских,такинеходжкинскихлимфом. Целью определения стадии является выбор рационального лечения в зависимости от распространенности заболевания (хирургия, радиотерапия, химиотерапия). Критерии определения стадий длялимфомы Ходжкина приведены в таблице 16.6, они также используются для большинства неходжкинскихлимфом.

Стадия можетбыть клинической, которая определяется анамнезом и результатами объективного обследования, радиологического, изотопного и лабораторного исследований мочи, крови, печени и предварительными результатами биопсии; или патогистологической,основанной на гистологических находках в тканях, взятых при биопсии илилапаротомии, которые обозначаются символами, которые указывают на ткань взятого образца (N * лимфатический узел, H « печеньѣ» селезенкаД-легкие,

Иммунологические маркеры, которых находят в злокачественныхлимфомах и лейкемиях

(фенотипирование)¹

Таблица 16.5.

'Набор антигенов при лимфомах и лейкемиях будет однотипным при одинаковом источнике развития опухоли. 'Существует огромное количество маркеров. Здесь приведены наиболее значимые.

'Подробнее см. главу «Иммунитет».

Обозначения: (+) или (—) — обычно присутствует или отсутствует (не 100%); (+) или (—) — иногда присутствует или отсутствует.

M = костный мозг, P = плевра, 0 = кости, D = кожа) и результаты гистопатологического исследования («+» — ткань вовлечена в процесс,«—» — не вовлечена).

Необходимо подчеркнуть, что классификация клинических и патогистологических стадий является единой для большинства подтиповлимфом и приме- ниматолько при первичном выявлении заболевания и до начала проведения какого-либо видатерапии.