ГЛОМЕРУЛЯРНЫЕЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК, или ГЛОМЕРУЛОПАТИИ

Это группа заболеваний характеризуется первичным поражением клубочкового аппарата почек, как

структурным (воспаление, клеточная пролиферация, утолщение базальной мембраны, фиброз, нарушение структуры эпителиальных клеток),так и функциональным (повышенная проницаемость является причиной протеинурии и гематурии клубочкового происхождения).

Мочевой синдром: рецидивирующая безболевая гематурия, которая может варьировать от макрогематурии до микрогематурии, определяемой только при специальных исследованиях, олигурия, протеинурия, лейкоцитурия, цилиндрурия.

Гипертензия — повышение артериальногодавле- ния. У таких больных часто наблюдаются головные боли.

Нефротический синдром, характеризующийся гиперлипидемией,тяжелой протеинурией и, как следствие, гиполротеинемией, что приводит к развитию выраженныхотеков.

Номенклатура повреждений клубочков

Прежде, чем приступить к изучению отдельных типов гломерулопатий, необходимо ознакомиться с номенклатурой повреждений клубочкового аппарата почек. Повреждение можетбыть:

— фокальным (очаговым), при котором поражается часть клубочков, при этом другие клубочки остаются нормальными;

— диффузным, когда поражаются все клубочки;

— глобальным, когда поражается весь клубочек;

— сегментарным, когда поражается только часть клубочка.

Часто используется комбинация этих терминов, например, термин «фокальное сегментарное поражение» означает, что изменения обнаруживаются не во всех клубочках и поражаются они частично.

Вдифференциальнойдиагностикегломерулярных заболеваний первостепенную роль играетточная идентификация морфологическихизменений при биопсии. Имеется несколькотиповморфологическихизменений, которые могут комбинироваться. K ним относятся (рис. 19.1):

А. Пролиферация клеток в клубочках.

1. Пролиферация мезангиальных клеток выявляется в видеувеличения количестваядер (болеетрех) в центральной части клубочковой дольки. Мезангиальные клетки участвуют в процессах фагоцитоза в клубочке, выработке мезангиального матрикса и ренина в условиях патологии.

2. Пролиферация и набухание эндотелиальных клеток приводит к облитерации просвета сосудов.

3. Пролиферация эпителиальных клеток наружного листка капсулы клубочка, при значительной ее выраженности, приводит к формированию масс клеток в виде полулуний, что приводит к облитерации просвета капсулы Боумена.

Морфология изменений не отражает специфики поражения, т.е. механизмов, лежащих в основе патологии. Одинаковые морфологические изменения могут наблюдаться при различных состояниях. Поэтомудля постановкиточногодиагноза необходимопринимать во внимание также иммунологические и ультраструктурные признаки. Однако, определение морфологических изменений и использованиеэтой номенклатуры имеет важное клиническое значение. Например, при обнаружении полулуний более чем в 70% клубочках, это состояние описывается как нефрит с формированием полулуний, который в клинике соответствует быстро прогрессирующему гломерулонефриту, что определяет плохой прогноз для выздоровления.

Рис. 19.1. Основныепатологическиеизменения в клубочке при гломерулярныхзаболеваниях

Б. Инфильтрация клубочков клетками воспаления: B большинстве случаев при острых гломерулонефритах наблюдается инфильтрация клубочков нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами. Острое воспаление сопровождается экссудацией жидкости («экссудативный гломерулонефрит»).

В. Утолщение базальной мембраны капилляров: Повышение количества структурных материалов в базальной мембране при световой микроскопии выявляется в виде утолщения стенки капилляров. Для специального исследования базальной мембраны используется окраска серебром, ШИК-реакция и электронная микроскопия.

— субэпителиально;

— внутри мембраны;

— субэндотелиально.

Ихлокализация можетбытьустановлена при иммунофлюоресцентных методах окраски и электронной микроскопии. Независимо от причины, утолщение базальной мембраны приводит к повышению проницаемости капиллярной стенки для протеинов, что сопровождается развитием нефротического синдрома.

Г. Увеличение межклеточного вещества в мезан- гиуме наблюдается при отложении иммуноглобулинов и комплемента в мезангиальном матриксе.

Д. Слияние отростков подоцитов: этот признак можно обнаружитьтолько при электронной микроскопии. Это неспецифическое изменение происходит, как предполагается, в результате повышенного выхода белков из капилляров клубочков.

E. Фиброз (склероз) может быть либо сегментарным (мезангиум.пространство Боумена),либо глобальным. Глобальный склероз приводит к полной утрате функции клубочка и сопровождается атрофией и фиброзом соответствующего нефрона (канальцев). Он может возникать на основе выше описанных изменений или можетбыть первичным.

Патогенез гломерулонефритов

Повреждения клубочков могут иметь иммунные

или неиммунныемеханизмы.

*

Иммунное повреждение клубочков

Иммунное повреждение наблюдается при большинстве гломерулярных заболеваний почек. Имеется два механизма такого повреждения:

— действие нефротоксических антител, в основном против базальной мембраны клубочков (анти-БМКантитела).

— отложениеиммунныхкомплексов.

Возникающая болезнь называется гломерулонефритом, хотя этот термин неточен в тех случаях, когда воспаление слабо выражено. Более точным является термин гломерулопатия, но он не имеет широкого признания.

Нефротоксические антитела

B настоящее время установлено, что в реакции антител против антигенов на клубочковой фильтрационной мембране принимаютучастие два типа нефротоксических антител:

1. Антитела против базальной мембраны (анти- БМКантитела);

2.

Накопление антител против антигенов базальной

мембраны клубочка (БМК), реагирующих с эпитопами на молекулах коллагена IV типа, приводит к фиксации и активации комплемента (рис. 19.2), при этом при иммунофлюоресценции определяетсялинейное накопление иммуноглобулинов и комплемента в базальной мембране.Линейное накопление антител связано с тем, что антигенные эпитопы являются частью повторяющихся субъединиц, которые равномерно расположены на базальной мембране. B тех случаях, когда организм начинает вырабатывать IgG против антигенных гликопротеинов базальной мембраны клубочков, возникает противомембранная болезнь. Эти изменение приводят к развитию ярко выраженного пролиферативного гломерулонефрита с кровоизлияниями.

Противомембранная болезнь наблюдается, в основном, у молодых мужчин. Обычно она проявляется быстро нарастающей почечной недостаточностью.

Иногда у больных может быть гематурия и протеинурия или нефротический синдром. Гистологически характерной картиной является фокальный и сегментарный пролиферативный гломерулонефрит. При более тяжелых случаях наблюдается сегментарный некроз с отложением фибрина и быстро прогрессирующий «полулунный» гломерулонефрит. Противомембранная болезнь наблюдается при синдроме Гудпасчера.

Фильтрационная мембрана клубочка содержит также и другие антигены, против которых могут реагировать антитела. Эти не-БМКантигены расположены в базальной мембране равномерно, но не всплошную, а на некотором расстоянии друг от друга, поэтому при иммунофлюоресценции накоплениебудетнелинейное, а гранулярное, напоминая картину при отложении иммунных комплексов.

Отложение иммунных комплексов

Почки являются одним из путей, через который B норме выводятся иммунные комплексы из организма. Клубочки подвержены накоплению иммунокомплексов, т.к. через них фильтруется большое количество крови. Однако на место накопления комплексов в клубочке влияют их размер и заряд. Положительно заряженные молекулы легко проникают в субэпителиальное пространство благодаря полианионной природе базальной мембраны.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК)

откладываются на клубочковой фильтрационной мембране или в мезангиуме (рис. 19.2); в результате чего происходитфиксация комплемента и развитие воспаления. При электронной микроскопии иммунные комплексы определяются как электронно-плотные отложения (депозиты). Иммуноглобулины и комплементмож- но также выявить при иммунофлюоресценции. Отложение иммунных комплексов может быть также обнаружено при ультраструктурном и иммуногистохимическом обследованиях в виде гранулярных отложений в периферических петлях клубочков или мезангиуме.

Необходимо подчеркнуть роль комплемента в элиминации иммунных комплексов, как в клубочках, так и в системном кровотоке. Иммунные комплексы «приклеиваются» к циркулирующим эритроцитам и другим клеткам через рецептор для C3b, известный как 1 рецептор комплемента (CR1). C помощью этого механизма комплексы в последующем модифицируются и элиминируются моноцитарно-макрофагальной системой. Это защитное свойство комплемента подтверждается тем, что убольныхсдефицитом комплемента часто развиваются гломерулонефриты. B свою очередь гломерулонефрит может приводить к гипокомплементемии B СВЯЗИ C

Рис. 19.2. Основные типы повреждения клубочка

А: Повреждение анти-БМК антителами, при этом наблюдается линейный тип отложения антител при иммунофлуоресценции.

Б: Повреждение не-БМК антителами, при этом наблюдается гранулярный тип отложения антител.

В: Повреждение в результате отложения иммунных комплексов, при этом также обнаруживается грану-лярный тип отложения.

Bo всех случаях происходит активация комплемента комплексами антиген-антитело с развитием повреж-дения клубочка.

кумуляцией комплемента в зоне оседания иммунных комплексов.

Медиаторы повреждения клубочков

После отложения иммунных комплексов в базальной мембране происходитактивация системы комплемента и высвобождение вазоактивных веществ. Эти веществаявляются медиаторами острого воспаления и они ответственны за повреждение базальной мембраны. Этими веществами являются:

Комплемент играет основную роль в воспалительном процессе при гломерулонефрите. Классический путь активации запускается иммунными комплексами, фиксированными на базальной мембране. При этом привлекаются нейтрофилы, увеличивается сосудистая проницаемость и повреждается мембрана.

Нефритические факторы (NeF-AP и NeF-CP) являются иммуноглобулинами, которые инактивируют ингибиторы конвертирующих ферментов каскада комплемента. B результате этого расщепление C3 становится неуправляемым, что приводит к истощению C3 в плазме. Это состояние называется гипокомплементемией.

Полиморфноядерные лейкоциты привлекаются хемотоксическим влиянием C5a и связываются с иммунными комплексами своими C3 и Fc-рецепторами. Однако, они не могут фагоцитировать комплексы, прочно связанные с базальной мембраной, в результате чего они выбрасываютлизосомные ферментывткани рядом с местами отложения комплексов,усиливая повреждение базальной мембраны клубочков.

Факторы свертывания крови также вызывают повреждение клубочков. Очень часто при гломерулонефритах обнаруживается фибрин. Фибрин задержи- ваеттромбоциты, которые,благодаря наличию C3 и Fc- рецепторов, формируют микротромбы, дегранулируют и высвобождают вазоактивные пептиды, увеличивая, таким образом, сосудистую проницаемость.

B каждом конкретном случае могутучаствовать не все приведенные факторы. От сочетания различных медиаторовзависитгистологическийтип повреждения при гломерулонефритах.

Классификация гломерулопатий

Классификация гломерулопатий представляет большуюсложность. Невозможносоставить полностью удовлетворяющую всем требованиям классификацию гломерулярных заболеваний на основе какого-либо одного признака. Поэтому существует три параллельные и дополняющие друг друга классификации: этиологическая, иммунологическая и морфологическая.

Гломерулопатии могут быть врожденными и приобретенными. Врожденные гломерулярные заболевания (наиболеечасто встречается синдром Альпорта, при котором нефрит сочетается с дегенерацией слухового нерва и катарактой) наблюдаются очень редко. B данной главе будут рассмотрены приобретенные гломеру- лярныезаболевания.

Причиной развития гломерулонефритов могут быть инфекционные и неинфекционные факторы (антигены), наследственная предрасположенность,лекар- ственные воздействия, избыточная инсоляция и др.

Патогенетическая классификация включаетвсебя иммунологическое и неиммунологическое повреждение. Иммунологическое повреждение можетантитель- ным, то есть происходить в результате действия антигломерулярных антител (против измененных антигенов собственной базальной мембраны клубочков - анти- БМК) или иммунокомплексным, в результате накопления иммунных комплексов, составной частью которых являются антигены этиологического фактора. Антигены, входящие в состав иммунных комплексов, могут образовываться избактерий,паразитов,лекарствит.д. Неиммунологические повреждения почек в большинстве случаев являются сопутствующим заболеванием (например, при сахарном диабете). Гистологическая классификацияосновывается натипе реакции клубочка на повреждение (например, пролиферация,утолще- ние мембраны и т.д.). Гистологическая картина помогает в определении этиологии и выборе терапевтической тактики.

Ниже приведена комплексная классификация гло- мерулонефритов, основанная на клинических (врожденный или приобретенный; острый илихронический), морфологических(пролиферативный,мембранозный,с минимальными изменениями) и иммунологическихха- рактеристиках (табл. 19.1)

Таблица 19.1.

Классификация гломерулопатий

Врожденные гломерулонефриты

Наследственный нефрит (синдром Альпорта)

Врожденный нефротический синдром Первичные приобретенные гломерулонефриты^[4] Гломерулонефрит с минимальными изменениями Постинфекционный (постстрептококковый) гломерулонефрит Подострый (полулунный) гломерулонефрит Синдром Гудпасчера

Мезангиолролиферативный гломерулонефрит Мембранозный гломерулонефрит

Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) гломерулонефрит Очаговый гломерулосклероз Вторичные приобретенные гломерулонефриты^{* [5]} Хронический гломерулонефрит Другие гломерулярные заболевания Диабетическая нефропатия

Амилоидоз________________________________________________________

¹«Первичные» означаетто.что поражение почекявля- ется главным проявлением заболевания.

*«Вторичный» означаетто.что поражение почекявля- ется частью системного заболевания, например, при системной красной волчанке и прогрессирующем системном склерозе.

является неспецифическим ответом на повышенную фильтрацию белков.

Причина химических изменений в мембране неизвестна. У некоторых больных заболевание развивается после респираторных инфекций и профилактических прививок. Иммунологическая основа болезни подтверждается следующими признаками: 1) связью заболевания с инфекциями, иммунизацией и атопическими реакциями,такими каксенная лихорадка и экзема; 2) отличной эффективностьютерапии иммуносупрессивными лекарствами, например, кортикостероидами. Так как болезнь нередко развивается при лимфоме Ходжкина, при которой обнаруживается нарушение функции Т-лимфоцитов, некоторые исследователи пришли к мнению, что данная патология развивается в результате действия клеточных иммунологических реакций.

Патологическая анатомия. При световой микроскопии никаких изменений не обнаруживается (отсюда термин «минимальные изменения»). При иммунофлюоресценции также не выявляется отложение иммуноглобулинов и комплемента. При электронной микроскопии обнаруживается слияние отростков подоцитов («болезнь эпителиальных клеток») (рис. 19.3). Эти изменения исчезают во время ремиссии.

Клинические проявления. Болезньс минимальными изменениями проявляется нефротическим синдромом. Протеинурия в большинстве случаев является «высоко селективной» с потерей только низкомолекулярных анионных белков. «Селективность» протеинурии измеряется соотношением содержания трансфер- рина (низкомолекулярный белок) и IgG (высокомолекулярный белок) в моче. При высокоселективной протеинурии это отношение велико, при неселективной протеинурии оно равно приблизительно 1. Гематурия, гипертензия и азотемия отсутствуют. Клинически проявляется нефротическим синдромом, который хорошо лечится кортикостероидами. Прогнозудетей хороший, у взрослых исход может быть неблагоприятным (развитие нефросклероза и ХПН).

Рис. 19.3. Гломерулонефритсминимальнымиизмене- ниями.

Нарушения обнаруживаются только при электронной микроскопии: слияние отростков подоцидов, которое является неспецифическим.

Заболевания,связанные с накоплением иммунных комплексов

Повреждения, вызванные иммунными комплексами, приводит к развитию различных реакций в клубочках, которые зависят от природы иммунных комплексов. Это повреждение может проявляться в виде диффузного либо фокального пролиферативного гломерулонефрита.

Гломерулонефриты в настоящее время делят на:

— постинфекционный (острый диффузный пролиферативный);

— быстропрогрессирующий, злокачественный (подострый);

— хронический.

Постинфекционный (острый диффузный пролиферативный) гломерулонефритявляется одним из типов поврежденияжлубочков, имеющий постинфекционную этиологию. Раньше считалось, что заболевание обусловлено инфекцией, возбудителем которой является Ь-гемолитический стрептококк (постстрептококковый гломерулонефрит). Однако выяснено, что причиной данного заболевания могут быть не только стрептококки (нестрептококковый гломерулонефрит). Существуют сообщения об этиологической роли таких микроорганизмов, как Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, плазмодия малярии, ToxopLasma gondii и некоторых вирусов. Иммунные комплексы, формирующиеся между антигенами и антителами в организме хозяина, откладываются на фильтрационной мембране клубочка, происходит фиксация комплемента и развитие воспаления. До сих пор не обнаружен специфический стрептококковый антиген, который участвует в образовании иммунных комплексов.

Только из-за значительного превалирования над другими типами постстрептококковый гломерулонефрит рассматривается в данной главе самостоятельно.

Острый постстрептококковый гломерулонефрит является одним из самых распространенных заболеваний у детей. У взрослых он встречается намного реже.

Наиболее частой причиной является Ь-гемолити- ческий стрептококк группы A. He все стрептококковые инфекции представляют опасность в плане развития гломерулонефрита. Существуют так называемые «нефритогенные» штаммы стрептококков M типа, особенно серотипов 1,4,12 и 49.

Первичная инфекция обычно проявляется в виде ангины, фарингита, реже отита и воспалительных поражений кожи. Имеются существенные географические различия в распространенности и тяжести постстрептококкового гломерулонефрита. Например, в Индии он является наиболее частым поражением почек, а в Англии встречается очень редко.

Клинические проявления. У большинства больных постстрептококковый гломерулонефрит начинается внезапно, остро в виде недомогания, повышения температуры и тошноты через 7-14 дней после ангины, с быстрым развитием нефритического синдрома. Появляется олигурия (резкое снижение объема мочи) и моча темнеет (цвета «мясных помоев») в результате гематурии. При объективном исследовании обнаруживается отеки налице, особенно периорбитальные, и слабо выраженная гипертензия. B крови определяется повышение титра антистрептолизина O и значительное уменьшение фракции C3 комплемента. Тесты на ЦИКобычно положительные. Повышение содержания в крови азотистых шлаков (мочевой кислоты и креатинина) говорит о нарушении функции почек. B анализах мочи определяется гематурия,увеличивается количестволейкоцитов, появляются цилиндры, а также присутствует различной степени выраженности протеинурия. При исследовании глотки и кожи на микрофлору обычно стрептококк не обнаруживается, т.к. к этому времени инфекция обычно разрешается.

Патологическая анатомия. Макроскопически почки слегкаувеличены из-за отека. Капсула снимается легко, обнажая гладкую ровную поверхность. B тяжелых случаях на поверхности могут быть многочисленные петехии (красный крап).

При микроскопическом исследовании определяется диффузный гломерулонефрит. B начальной стадии клубочки увеличены, в них увеличено количество клеток (рис. 19.4). Увеличение количества клеток возникает в результате пролиферации мезангиальных, эндотелиальных и эпителиальных клеток наружного листка капсулы клубочка,атакже различной степени выраженности инфильтрации полиморфноядернымилейкоцита- ми. Выраженный отек и набухание эндотелия приводит к сужению просвета капилляров.

При световой микроскопии могутобнаруживать- ся иммунные комплексы в виде характерных «глыбок», особенно при трихромных окрасках. При электронной микроскопии они представляютсобой большие электронно-плотные отложения в виде купола на эпителиальной стороне базальной мембраны (субэпителиальные «горбы») (рис. 19.4). Также часто определяются отложения иммунных комплексов в мезангиуме, в субэндотелиальных и внутримембранных регионах. При иммунофлюоресценции определяются гранулярные отложения IgG и C3 вдоль базальной мембраны клубочка и в мезангиуме.

Прогноз. Благодаря применению противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии 95% пациентов клинически выздоравливают в течение 6 недель. Нормальная функция почек восстанавливается в течение года. Иногда может сохраняться увеличение числа клеток в мезангиуме в течение многих месяцев, и даже лет. Нарушения в осадке мочи могут существовать в течение нескольких лет. У небольшого числа больных отмечается прогрессиясбыстрым развитием почечной недостаточности в течение 1-2 лет. У этих больных обнаруживается наличие множественных полулуний (подострый гломерулонефрит — см. ниже).

Прогноз в отдаленные сроки остается пока дискуссионным вопросом. По результатам одних исследо-

Рис. 19.4. Постстрептококковыйгломерулонефрит.

Постстрептококковый гломерулонефрит характеризуется отложением электронноплотных иммунных комплексов под эпителием и в мезангиуме. Актива-ция комплемента приводит к пролиферации клеток и воспалению.

Таблица 19.2.

Причины развития быстропрогрессирующего гломерулонефрита

Постинфекционный

Постстрептококковый гломерулонефрит Нестрептококковый гломерулонефрит Инфекционный эндокардит Полиорганные заболевания Синдром Гудпасчера Системная красная волчанка Пурпура Шенляйн-Геноха Болезнь Берже (ІдА-нефропатия)

Узелковый периартериит Гранулематоз Вегенера

Мембранопролиферативный гломерулонефрит Лекарства: пеницилламин Идиопатический

Тип I: с анти-БМК антителами (20%)

Тип II: с иммунными комплексами (30%)

Тип III: иммунонеактивный (50%)

Патологическая анатомия. Макроскопически почки резко увеличены (массой до 300-500 г, в норме 120150 г),дряблые, корковый слой утолщен, набухший, бледный, белого цвета («большая белая почка»), либо жел- то-серый,тусклый,с красным крапом и хорошо отграничен оттемно-красного мозгового вещества почки («большая пестрая почка»), либо красный и сливается с полнокровными пирамидами («большая красная почка»).

Для постановки диагноза необходимо наличие не менее 70% клубочков с полулуниями, т.к. полулуния B небольшом количестве могутобнаруживаться при различных гломерулопатиях. Выражен тубуло-интерстици- альный компонент(дистрофические изменения эпителия канальцев, воспалительные инфильтраты в строме).

Лечение обычно малоэффективное и прогноз очень плохой без диализа или трансплантации. Имеются сообщения о развитии подострого гломерулонефрита в трансплантированной почке.

Синдром Гудпасчера встречается редко. Наиболее часто он развивается у подростков, у мужчин несколько чаще, чем у женщин. У 80% больных определяется HLA-DR2 антиген. B сыворотке определяются анти- БМК антитела, направленные против гликопротеиновых антигенов неколлагеновой части коллагена ІѴтипа. Эти антитела обладают способностью реагировать как с базальной мембраной клубочков почек,так исбазаль- ной мембраной альвеол легких.

Патологическая анатомия. Первоначально при световой микроскопии обнаруживается фокальный (очаговый) пролиферативный гломерулонефрит. Затем развивается диффузный гломерулонефритсформиро- ванием эпителиальных полулуний. Ha поздних стадиях определяется выраженный склероз.

При иммунофлюоресценции определяется накопление IgG и C3 с характерным линейным типом расположения вдоль базальной мембраны. Для постановки диагноза важно обнаружение СЗ,т.к.линейное накопление IgG вдоль мембраны может наблюдаться и при некоторых неспецифических поражениях, например.

при сахарном диабете. Такой же тип накопления IgG и C3 определяется и в альвеолахлегких. При электронной микроскопии обнаруживается диффузное и неравномерное утолщение базальной мембраны клубочка, однако, эти проявления являются неспецифическими. У большинства больных в легких обнаруживается обширное повреждение альвеол и внутриальвеолярные кровоизлияния с наличием в их просвете макрофагов с гранулами гемосидерина в цитоплазме.

Клинические проявления. При синдроме Гудпас- чера в моче определяется гематурия и протеинурия, которые являются проявлениями быстропрогрессирующего гломерулонефрита. У больных с поражением легких наблюдаются повторные кровохарканья, кашель, при рентгенологическом исследовании — билатеральная инфильтрация легочной ткани. У некоторых больных определяются признаки поражения только почек или только легких. B результате потери крови из-за повторного кровохаркания и гематурии у больных часто развивается тяжелая железодефицитная анемия.

Лечение при синдроме Гудпасчера обычно малоэффективное и прогноз плохой. B большинстве случаев почечная недостаточность развивается в течение года после постановки диагноза.