ПАРАЦЕТАМОЛ (АЦЕТОМИНОФЕН)

Парацетамол - один из самых популярных анальгетиков в мире. Он был синтезирован в Германии, причем раньше, чем ацетилсалициловая кислота,- еще в 1873 г. (Morse M.) и испытан как жаропонижающее лекарство в 1894 г.

После десятилетий применения в клинике механизм антиноци- цептивного эффекта парацетамола до сих пор остается не до конца понятным. Ингибирование синтеза простагландинов - по-прежне- му наиболее распространенная гипотеза его механизма действия. Тем не менее становится очевидным, что этот механизм не единственный. Ha собаках, к примеру, было установлено, что изоформа циклооксигеназы ЦОГ-3 необходима для синтеза простагландинов и ингибируется парацетамолом, но это не относится к грызунам и человеку. Ha основе экспериментальных исследований на животных было высказано предположение, что антиноцицептивный эффект парацетамола может быть по крайней мере частично опосредован через активацию серотонинергического антиноцицептивного пути на уровне головного или спинного мозга. Значимость этого механизма, расположение и конкретизация субтипов 5-НТ рецепторов еще требуется установить. Другие недавно проведенные исследования на крысах показали, что парацетамол косвенно стимулирует спинно-мозговые 5-НТ1А-рецепторы, которые в свою очередь регулируют некоторые механизмы второго порядка, включающие нейрональную внеклеточную сигнал-регулируемую киназу (ERKl/2), а также на уровне спинного мозга рецепторы к гормону роста и инсулиноподобному фактору роста-1. Возможность осуществления этого механизма у людей не установлена. B головном и спинном мозге парацетамол ацетилирует и конъюгирует с арахидоновой кислотой, образуя N-арахидоноилфеноламин (AM404), который имеет множество потенциально анальгетических эффектов на клеточном уровне.

Парацетамол обладает умеренной анальгетической активностью, однако редко вызывает нежелательные эффекты. Это позволило ассоциациям ревматологов Европы (EULAR) и США (ACR) рекомендовать парацетамол как препарат «первой линии» для симптоматической терапии ряда ревматических заболеваний, прежде всего остеоартроза. Однако он существенно уступает по своей эффективности НПВП

и в нашей стране для лечения ревматических болезней используется достаточно редко (обычно в качестве дополнительного анальгетика или при наличии серьезных противопоказаний к назначению НПВП). Парацетамол показан при мышечно-скелетной боли слабой и умеренной выраженности, мигрени, зубной боли, альгодисменореи, посто- преационной боли, остеоартрозе.

Парацетамол не является «конкурентом» НПВП или опиоидов. Наиболее рационально воспринимать этот препарат в качестве необходимой составной части комплексной противоболевой терапии. Ведь механизм действия парацетамола отличается от других анальгетиков, а значит, их комбинированное использование в сравнении с монотерапией должно обеспечивать больший терапевтический успех. Это доказывает успешный опыт применения комбинации парацетамола с опиоидными анальгетиками или НПВП при зубной боли, постоперационной боли и при остеоартрозе. При остеоартрозе такая терапия позволяет не только усилить лечебное действие, HO и снизить дозу НПВП. Это очень важно с точки зрения снижения риска лекарственных осложнений, т.к. есть прямая зависимость между дозой НПВП и частотой развития серьезных побочных эффектов.

Для взрослых и подростков старше 12 лет (масса тела более 40 кг) максимальная разовая доза парацетамола составляет 1 г, максимальная суточная доза - 4 г. Для детей максимальная разовая доза - 10- 15 мг/кг, максимальная суточная - до 60 мг/кг. Кратность назначения - до 4 раз в сутки. Максимальная продолжительность лечения 5-7 дней.

B последние годы появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приеме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота). Однако при использовании терапевтических доз парацетамола Сдо 4 г/сут) вероятность развития серьезных побочных эффектов со стороны печени и почек представляется достаточно низкой. Даже у больных с циррозом печени и алкоголизмом по данным ряда серьезных клинических исследований (вопреки распространенному в России мнению) парацетамол переносится достаточно хорошо и не вызывает опасных осложнений. Аналогичная ситуация отмечается и при использовании парацетамола у больных с почечной патологией. Конечно, у больных с серьезными коморбидными заболеваниями любая анальгетическая терапия должна проводиться с большой осторожностью, однако в плане безопасности парацетамол представляется в этой ситуации несомненным препаратом выбора.

Список литературы

1. Каратеев A.E. Применение парацетамола при лечении острой и хронической боли: сравнительная эффективность и безопасность. РМЖ. Клиническая фармакология. Клинические рекомендации и алгоритмыдля практикующих врачей 2010 г, № 25, 1477-1489

2. Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство «Анко», 2000; 142 с. Ревматология. Национальное руководство. Под ред. Насонова Е.Л., Насоновой B.A. Москва,«ГЭОТАР-Медиа», 2008; 720 с.

3. Сороцкая B.H., Каратеев A.E. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями.

4. Akural E., Jarvimaki V. Lansineva A., et al. Effects of combination treatment with ketoprofen 100 mg + acetaminophen 1000 mg on postoperative dental pain: a single-dose, 10-hour, randomized, double-blind, active- and placebo-controlled clinical trial. Clin Ther. 2009,31(3):560-568.

5. Altman R. A rationale for combining acetaminophen and NSAIDs for mild-to- moderate pain. Clin Exp Rheumatol. 2004, 22(1):110-117.

6. Day R., Graham G., Whelton A. The position of paracetamol in the world of analgesics. Am. J. Therap., 2000, 7, 51-55 Ganry H., Pruvot F Prescott L. Paracetamol: past, present and future. Am.J.Therap., 2000, 7,135-143

7. Graham G., Scott K., Day R. Tolerability of paracetamol. Drug Saf. 2005;28(3):227-40.

8. Ong C., Seymour R., Lirk P, Merry A. Combining paracetamol (acetaminophen) with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a qualitative systematic review of analgesic efficacy for acute postoperative pain. Anesth Analg. 2010,110(4): 1170-1179.

9. Rexrode K., Buring J., Glynn R., et al. Analgesic use and renal function in men. JAMA. 2001,18; 286(3): 315-321.

10. Smith H. Potential Analgesic Mechanisms of Acetaminophen. Pain Physician 2009; 12:269-280

11. Hinz B., Cheremina O., Brune K. Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man. FASEB J. 2008 Feb;22(2):383-390.

12. McDaid C., Maund E., Rice S., et al. Paracetamol and selective and non-1 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the reduction of morphine- related side effects after major surgery: a systematic review. Health Technology Assessment, 2010,14 (17)

13. Toms L., McQuay H., Derry S., Moore R. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008,8;(4):CD004602. Weyant R. Paracetamol (acetaminophen) is safe and effective for treatment of postoperative third molar extraction pain.J Evid Based Dent Pract.

14. Paracetamol is an effective drug to use for pain following oral surgery. Evid Based Dent. 2007; 8(3):79-80.

15. Cuvellier J., Donnet A., Guegan-Massardier E., et al. Treatment of primary headache in children: a multicenter hospital-based study in France. J Headache Pain. 2009, 10(6):447-453.

16. Prior M.,Codispoti J., Fu M.ARandomized, Placebo-Controlled Trial ofAcetaminophen for Treatment of Migraine Headache. Headache. 2010 Mar 5. [Epub ahead of print]

17. Pfaffenrath V., Diener H., Pageler L et al. OTC analgesics in headache treatment: open-label phase vs randomized double-blind phase of a large clinical trial. Headache. 2009,49(5):638-645.

18. Bachert C., Chuchalin A., Eisebitt R., et al. Aspirin compared with acetaminophen in the treatment of fever and other symptoms of upper respiratory tract infection in adults: a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, placebo- controlled, parallel-group, sinqle-dose, 6-hour dose-ranging study. Clin Ther. 2005, 27(7): 993-1003.

19. Dougados M. Why and how to use NSAIDs in osteoarthritis. J Cardiovasc Pharmacol. 2006; 47 Suppl 1: 49-54.

20. Pavelka K. Symptomatic treatment of osteoarthritis: paracetamol or NSAIDs? Int J Clin Pract Suppl. 2004,144: 5-12.30

21. Zhang W., Doherty M., Arden N., et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2005, 64(4):655-666.

22. Jordan K., Arden N., Doherty M., et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003, 62(12): 1145-1155.

23. Denoeud L₁ Mazieres B., Payen-fc^ampenois C., Ravaud P. First line treatment of knee osteoarthritis in outpatients in France: adherence to the EULAR 2000 recommendations and factors influencing adherence.

24. Pincus T., Koch G., Lei H., et al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 931-939.

25. Boureau F.,Schneid H.,Zeghari N.,etaLThe IPSO study: ibuprofen,paracetamolstudy in osteoarthritis. A randomised comparative clinical study comparing the efficacy and safety of ibuprofen and paracetamol analgesic treatment of osteoarthritis of knee or hip. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63,1028-1035.

26. Williams H., Ward J., Egger M., et al. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1993 Sep;36(9):1196-206.

27. Temple A., Benson G., Zinsenheim J., Schweinle J. Multicenter, randomized, double- blind,active-controlled,parallel-grouptrialof the long-term (6-12 months) safety of acetaminophen in adult patients with osteoarthritis. Clin Ther. 2006, 28(2):222- 235.

28. Towheed T₁ Maxwell L., Judd M., et al. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev., 2006, 25;(1):CD004257.

29. Toms L., Derry S., Moore R., McQuay H. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with codeine for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 21 ;(l):CD001547.

30. Lanas A., Garcia-Rodriguez L., Arroyo M., et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors,traditional nonaspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006, 55 (12):1731-1738.

31. Rahme E., Barkun A., Nedjar H., et al. Hospitalizations for upper and lower Gl events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol. 2008 Apr;103(4):872-82.

32. Garcia Rodriguez L., Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology. 2001,12(5):570-576.

33. Hale S., Kloner R. Acetaminophen and experimental acute myocardial infarction. Cardiovasc Drugs Ther. 2004,18(2): 121-125.

34. Leshnower B., Sakamoto H., Zeeshan A., et al. Role of acetaminophen in acute myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006, 290(6): 2424-2431.

35. Galliard-Grigioni K., Reinhart W. A randomized, controlled study on the influence of acetaminophen, diclofenac, or naproxen on aspirin-induced inhibition of platelet aggregation. EurJ Pharmacol. 2009, 609(1-3):96-99.

36. Chan A., Manson J., Albert C., et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen,and the risk of cardiovascular events. Circulation. 2006,28; 113(12): 1578-87.

37. Dedier J., Stampfer M., Hankinson S., et al. Nonnarcotic analgesic use and the risk of hypertension in US women. Hypertension. 2002, 40(5): 604-608.

38. Forman J., Rimm E., Curhan G. Frequency of analgesic use and risk of hypertension among men.Arch Intern Med. 2007, 26;167(4): 394-399.

39. Herrero J., Castellano l., Gomez-Martino J., et al. Acute kidney failure caused by paracetamol poisoning. Nefrologia. 2001;21(6):592-595.

40. Kuffner E., Temple A., Cooper K. et al. Retrospective analysis of transient elevations in alanine aminotransferase during long-term treatment with acetaminophen in osteoarthritis clinical trials. Curr Med Res Opin. 2006, 22(11): 2137-2148.

41. Dart R., Kuffner E., Rumack B. Treatment of pain or fever with paracetamol (acetaminophen) in the aloholic patient: a systematic review. Am J Ther., 2000, 7, 123-134.

42. Evans M., Fored C., Bellocco R., et al. Acetaminophen, aspirin and progression of advanced chronic kidneydisease. Nephrol DialTransplant. 2009; 24(6): 1908-1918.

8.2.