Состояние эндокринной системы

Эндокринная система ответственна за состояние гомеостаза орга­низма человека и животных. Она первой реагирует на введение любого ксенобиотика, в том числе и лекарственного препарата.

проводится тщательно.

Стимулирующее влияние на надпочечные железы оказывают многие лекарственные средства, особенно антибактериальные препараты. Ан­тибиотики и синтетические антибактериальные препараты при лечении инфекций используются в достаточно высоких дозах, необходимых для поддержания в крови бактериостатических или бактерицидных концен­траций [80, 127]. А известно, что ксенобиотики, в том числе и лекарст­венные средства, являются для организма стрессорными факторами, оказывающими неспецифическое действие.

Неспецифическая резистентность организма к ксенобиотикам осу­ществляется в основном посредством синтоксических или кататоксиче- ских реакций. Синтоксические реакции создают условия для усиления толерантности к токсическим агентам.

Кататоксический механизм связан с определенными стероидами, ко­торые ускоряют биотрансформацию токсических агентов, увеличивая или уменьшая активность ферментов, участвующих в метаболизме ксе­нобиотиков, что приводит к образованию менее токсичных метаболи­тов. Синтоксический и кататоксический механизмы играют ведущую роль в обезвреживании ксенобиотиков, что обеспечивает сохранение гомеостаза организма [236].

Таким образом, некоторая стимуляция надпочечных желез при вве­дении лекарственных препаратов, особенно в высоких дозах, вполне объяснима и может рассматриваться как защитная реакция организма на введение ксенобиотика. Однако стойкое напряжение надпочечников, сохраняющееся после прекращения введения препарата, должно рас­сматриваться как дополнительное влияние изучаемого вещества на функциональное состояние надпочечных желез.

Большинство суждений о стимуляции коры надпочечных желез в токсикологических экспериментах основано на косвенных показателях, а именно на снижении в надпочечных железах экспериментальных жи­вотных содержания аскорбиновой кислоты и холестерина при одновре­менном увеличении массы желез. Отсутствие одного из перечисленных показателей может привести к неверной трактовке полученных резуль­татов.

Так, изучение химиотерапевтического действия диоксидина при ко- либациллярном пиелонефрите у крыс выявило снижение содержания аскорбиновой кислоты в надпочечных железах при одновременном уве­личении их массы. Авторы сделали вывод о том, что диоксидин при 2- недельном применении оказывает стимулирующее действие на надпо­чечные железы животных.

Так, падение концентрации аскорбиновой кислоты в надпочечниках у крыс, получавших диоксидин, зависело от дозы препарата (табл. 8).

Таблица 8 - Содержание аскорбиновой кислоты в надпочечниках крыс, получавших диоксидин в течение 1,5 мес. (п=5, р= 0,05)

* Достоверное отличие от контроля.

После прекращения введения препарата содержание аскорбиновой кислоты в надпочечниках продолжало оставаться сниженным.

Определение холестерина в надпочечниках крыс показало, что при введении диоксидина его содержание значительно повышается. Анало­гичный эффект наблюдался и при введении хиноксидина. Степень по­вышения количества холестерина в надпочечных железах находится в прямой зависимости от величины вводимой дозы препаратов (табл. 9).

Таблица 9 - Содержание холестерина в надпочечниках крыс после 7- дневного внутрибрюшинного введения хиноксидина и диоксидина в до­зе 250 мг/кг (п=5, р= 0,05)

* - достоверное отличие от контроля

После 7-дневного введения диоксидина крысам в дозе 250 мг/кг, ко­гда имело место снижение в надпочечниках аскорбиновой кислоты и увеличение холестерина, масса желез сначала нарастала, а затем снижа­лась. Кроме того, если сразу после 7-дневного применения диоксидина в дозе 250 мг/кг содержание аскорбиновой кислоты в надпочечниках крыс подвержено циркадному ритму, который близок к таковому у ин­тактных животных, то через 2 нед после отмены диоксидина этот ритм полностью отсутствует.

Оценка функционального состояния надпочечных желез в хро­ническом токсикологическом эксперименте является очень важным ис­следованием. Однако при этом далеко не всегда учитывается один из важнейших принципов функциональных систем, сформулированный П.К.Анохиным, который гласит, что сила, отклоняющая параметры данной функции от нормального уровня, слабее силы сопротивления этому отклонению. Это особенно важно учитывать при длительном введении веществ в малых дозах, когда интенсивность воздействия не превышает критического уровня, адаптационные системы успевают включиться в процесс детоксикации и компенсировать функциональ­ную недостаточность органа-мишени.

Компенсаторные возможности организма чрезвычайно велики. На­пример, признаки функциональной недостаточности надпочечных же­лез у крыс проявляются только при поражении 9/10 ткани надпочечни­ков. Гистологическое исследование надпочечников крыс показало, что после 7-дневного введения диоксидина в дозе 250 мг/кг в надпочечни­ках развиваются патологические процессы. Основные изменения отме­чены в коре надпочечных желез. В сетчатой зоне коры надпочечников, в основном на границе коркового и мозгового слоев, наблюдаются кро­воизлияния, полнокровие. При окраске Суданом в корковом слое опре­деляется значительное количество мелкокапельных липидных включе­ний, распределенных равномерно. Суданофобная зона не проявляется. Морфофункциональные изменения в надпочечных железах нарастали после прекращения введения диоксидина. Так, через 2 нед после окон­чания введения препарата масса желез продолжала снижаться. Гистоло­гические исследования выявили сдавление сетчатой зоны, дискомплек- сацию пучковой зоны коры, гипертрофию мозгового вещества. Клетки внутренней части пучковой зоны резко растянуты, большинство из них лишены ядер, а имеющиеся ядра расположены эксцентрично. Гисто­химическое исследование показало, что клетки заполнены крупными липидными каплями, накопление которых приводит к перерастяжению клеток пучковой зоны вплоть до нарушения клеточных границ.

Таким образом, патоморфологические исследования, с обязательным использованием гистологических и гистохимических методов, позво­ляют определить дозовую зависимость выявленной патологии и оце­нить степень ее обратимости.

Другим органом, относящимся к эндокринной системе, который имеет очень большое значение при оценке токсичности новых фар­макологических веществ, является щитовидная железа.

Функциональному состоянию щитовидной железы в последнее вре­мя уделяется большое внимание в связи с неблагоприятной экологией. В лекарственной токсикологии оценка состояния щитовидной железы проводится по массе железы и ее гистологической картине. В случае обнаружения каких-либо отклонений от физиологической нормы или контрольной группы у животных, получавших лекарственный препарат, следует определить основные гормоны щитовидной железы в крови.

Большое значение у лабораторных животных имеет состояние тиму­са, поскольку этот орган очень чувствителен к ксенобиотикам. Наибо­лее часто у животных под воздействием вводимых фармакологических средств развивается гипоплазия тимуса.

Поскольку тимус является иммунокомпетентным органом, то его со­стояние может свидетельствовать об иммунотропности изучаемого препарата. С этих позиций большое значение имеет патоморфологиче­ское изучение тимуса, селезенки и лимфатических узлов, особенно по­сле длительного введения препарата. Доклиническое изучение иммуно­токсичности лекарственных средств выделено в настоящее время в от­дельный раздел оценки их безопасности [140]. Однако патоморфологи­ческое изучение иммунокомпетентных органов в хронических токсико-

логических экспериментах является очень важным исследованием, по­зволяющим прогнозировать возможность развития нежелательного влияния препарата на иммунную систему человека.

Одним из важнейших исследований является изучение влияния по­тенциальных лекарственных средств на репродуктивную функцию жи­вотных.

Однако патоморфологическое изучение репродуктивных органов у самок и самцов при длительном введении препарата является дополни­тельным ценным источником знаний о его репротоксичности. Многие лекарственные препараты влияют на сперматогенез в клинике или экс­перименте [81, 195, 254, 278].

Наши исследования хронической токсичности нитразепама, напри­мер, обнаружили его отрицательное воздействие на сперматогенез. Этот эффект у животных носил обратимый характер, однако при определен­ных условиях у человека он может быть причиной развития импотен­ции. В последнее время в литературе все чаще появляются данные о нежелательном влиянии производных бензодиазепина, к которым отно­сится нитразепам, на потенцию у мужчин.