5. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВАНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Самой сложной задачей при решении вопроса о безопасности нового лекарственного средства для людей является экстраполяция на человека данных, полученных в токсикологических экспериментах на животных [272].

Ряд исследователей считает, что при использовании наиболее чувст­вительных животных коэффициент экстраполяции можно считать близ­ким к единице [95]. Однако это положение нельзя считать универсаль­ным при оценке безопасности лекарственных препаратов, поскольку для многих из них имеется видовая чувствительность животных. На­пример, морские свинки высокочувствительны к пенициллину, тетра- циклинам, диоксидину, хиноксидину и другим антибактериальным пре­паратам [53, 90], кролики - к антиаритмикам. Ульцерогенный эффект ибупрофена наблюдается у собак в очень низких дозах, хотя для чело­века этот препарат считается одним из слабых ульцерогенов среди не­стероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

При резких различиях межвидовой чувствительности использование нескольких видов экспериментальных животных при оценке безопасно­сти лекарственных средств повышает коэффициент экстраполяции. Ес­ли реакции у нескольких видов животных однотипны, то можно с уве­ренностью переносить полученные результаты на человека [106]. Этот постулат был подтвержден в наших исследованиях. При изучении ток­сичности производных ди-И-окисихиноксалина (диоксидина и хинок­сидина) нами была установлена их адреналовая токсичность у несколь­ких видов животных (мышей, крыс, кроликов и морских свинок), что дало основание предположить возможность проявления этого эффекта в клинике при передозировке данных препаратов. Адреналовая токсич­ность диоксидина была зарегистрирована в клинике при его значитель-

ных передозировках.

При решении вопроса о возможности применения лекарственного средства в медицинской практике основным является определение со­отношения терапевтической ценности препарата и тех токсических эф­фектов, которые могут развиваться при его использовании.

В профилактической токсикологии существуют методы определения безопасных уровней воздействия химических веществ, расчетные ПДК и ОБУВ, имеются классификации уровней токсичности веществ по по­казателям острой токсичности [155]. И.В.Березовская предлагает клас­сификацию токсичности лекарственных препаратов по показателям LD₅₀ не только при ингаляционном и пероральном введении веществ животным, но и при их парентеральном применении. Для лекарствен­ных препаратов показатели острой токсичности также имеют опреде­ленное значение, однако это, прежде всего, касается острых отравлений, как случайных, так и преднамеренных [105]. Наибольшее распростра­нение при оценке безопасности лекарственных препаратов имеет "тера­певтический индекс" - показатель, представляющий собой соотношение дозы, вызывающей фармакологический эффект у 50% животных (ED₅₀), и дозы, вызывающей гибель 50% животных (LD₅₀). Брокк и Шнейдер в 1982 г. предложили использовать индекс, который равен отношению дозы препарата, вызывающей токсический эффект у 10% животных (LDio), к дозе, оказывающей фармакологическое действие у 90% жи­вотных (ED₉o). Вычисленный подобным образом терапевтический ин­декс может свидетельствовать о терапевтической широте препарата. Чем выше этот показатель, тем безопаснее применение препарата в клинике. Арзамасцев Е.В. и соавт. [8] также считают параметры LDi₀ и ED₉₀ статистически значимыми. В исследованиях этих авторов при оп­ределении токсичности (когда для определения одной дозы использует­ся 5-7 животных) LDio достоверно не отличается от максимальной те­рапевтической дозы (МТД). Коэффициент корреляции между LDio и МТД для 116 исследованных веществ составляет 0,94. Этими же авто­рами предложен термин "коэффициент опасности", который обозначает риск (или вероятность) токсического действия вещества при назначении дозы, вызывающей у 90% подопытных животных лечебный эффект.

Имея определенную ценность, эти методы не учитывают условий применения лекарственного препарата в клинике, а именно терапевти­ческой дозы для человека и продолжительности лечения.

Метод, учитывающий эти параметры, был разработан нами и впер­вые опубликован в 1990 г. [62]. Суть его сводится к следующему. Пре­жде всего, при изучении потенциального лекарственного средства в хроническом токсикологическом эксперименте в соответствии с суще­ствующими рекомендациями Фармакологического комитета М3 РФ по изучению общетоксического действия фармакологических веществ [113] определяют наиболее чувствительные органы или системы к дан­ному препарату (органы-мишени), ориентируясь главным образом на данные патоморфологического изучения. Рассчитывают суммарную до­зу препарата в мг/кг, вызывающую изменения структуры органа, кото­рые носят обратимый характер. Известно, что чем меньше размеры млекопитающих, тем больше отношение поверхности его тела к массе и выше скорость окислительных процессов. Это необходимо учитывать при пересчете дозы с экспериментальных животных на человека, опре­деляя суммарную дозу в мг/см². Для упрощения пересчета можно ис­пользовать коэффициент пересчета дозы с каждого вида животных на человека (Кп), который определяется как соотношение между массой тела и площадью поверхности тела человека и экспериментальных жи­вотных [140], см. табл. 35.

На основании этих соотношений был выведен коэффициент пересче­та величины дозы препарата с животного на человека (Кп). Он пред­ставляет собой частное от деления показателя отношения поверхности тела к массе тела животного к аналогичным показателям для человека массой 70 кг.

Из табл. 36 видно, что чем меньше масса животного, тем больше должен быть коэффициент при пересчете величины дозы лекарст­венного препарата с животного на человека. Это не исключает воз­можность использовать и другие имеющиеся показатели пересчета [155]. Небольшие различия в этих показателях, представленные в ра­ботах различных авторов, не имеют существенного значения для расче­та индекса безопасности применения препарата в клинике по предло­женной формуле.

Используя Кп, определяется суммарная доза препарата для человека, адекватная дозе, вызывающей патологические изменения в органах- мишенях у животных. Далее, разделив полученную величину дозы на суточную дозу препарата, рекомендованную в инструкции по клиниче­скому изучению или применению препарата, можно получить расчет­ный безопасный курс применения в клинике (РБК).

Таблица 35 - Соотношение поверхности тела к его массе у разных видов животных

Таблица 36 - Коэффициенты пересчета (Кп) доз в мг/кг с животных на человека

На основании соотношения РБК препарата и клинического курса его применения (КК), заложенного в инструкции по клиническому изуче­нию или применению, вычисляется индекс безопасности (ИБ), величина которого может служить критерием безопасного применения препарата у людей. Чем выше ИБ, тем безопаснее лекарственное средство по влиянию на жизненно важные органы и системы организма.

В качестве примера можно рассмотреть результаты доклинического изучения токсичности отечественного препарата арбидола, который в настоящее время широко применяется в медицинской практике для ле­чения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирус-

ных инфекций (ОРВИ), а также в качестве иммуномодулятора при вто­ричных иммунодефицитных состояниях различной этиологии.

Арбидол у человека применяется:

• для профилактики гриппа, ОРВИ и других инфекций: в суточной дозе 3 мг/кг 2 раза в неделю, всего - 3-4 недели;

• для лечения гриппа и других ОРВИ: в суточной дозе 10 мг/кг в те­чение 3-5 дней.

Данные изучения хронической токсичности АРБИДОЛА

Для крыс - дозы: 125, 250 и 500 мг/кг per os.

Длительность введения - 130 дней.

Патологические изменения - в печени и почках дистрофические из­менения неспецифического характера после введения в дозах 250 и 500 мг/кг в течение 130 дней. Изменения обратимы. Других изменений нет. Гибели животных нет.

Минимальная суточная доза для животных, вызывающая изменения в органах = 250 мг/кг.

Для морских сеииок - дозы: 125, 250 и 500 мг per os.

Длительность введения - 90 дней.

Патологические изменения - в печени и почках дистрофические из­менения неспецифического характера после введения в дозах 250 и 500 мг/кг в течение 90 дней. Изменения обратимы. Других изменений нет. Гибели животных нет.

Минимальная суточная доза для животных, вызывающая изменения в органах = 250 мг/кг.

РБК арбидола =

250 мг/кг х 90

478 дней

10 мг/кг х 4,7

Для кроликов - дозы: 75, 125 и 250 мг/кг per os.

Длительность введения - 60 дней.

Патологические изменения - в почках дистрофические изменения неспецифического характера после введения в дозе 250 мг/кг в течение 60 дней.

Таким образом, ИБ профилактического применения арбидола у че­ловека в пересчете с крыс был равен 61, в пересчете с морских свинок - 53, в пересчете с кроликов - 52

ИБ лечебного применения арбидола с крыс, морских свинок и кро­ликов составлял ПО, 95 и 93 соответственно.

Такие близкие показатели расчетного ИБ арбидола позволили реко­мендовать препарат для клинического изучения практически без огра­ничений.

Многолетние контролируемые клинические испытания (более 10 тыс. пациентов) и последующее применение арбидола в клинике в каче­стве лечебного и профилактического средства при гриппе и других

ОРВИ не выявило каких-либо токсических эффектов у этого препарата.

На основании величины ИБ лекарственных средств нами была пред­ложена классификация токсических лекарственных препаратов (табл. 37).

Предложенный метод был апробирован на 52 лекарственных препа­ратах, изученных в хронических экспериментах в Центре по химии ле­карственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ) (табл. 38).

Таблица 37 - Классы токсичности (опасности) лекарственных препаратов

Самую малочисленную группу составляют препараты, относящиеся к I классу токсичности (опасности). Эти вещества могут быть разреше­ны к применению в клинике только по жизненным показаниям при спе­циально разработанных схемах применения, позволяющих уменьшить их токсичность и тем самым перевести во II класс токсичности (опасно­сти). Так, противоопухолевый препарат цисплатин, имеющий в опытах на крысах по нефротоксичности ИБ = 0,32, используется в клинике в качестве противоопухолевого средства только по специально разрабо­танной методике с применением фиксированного диуреза, введением маннита и другими мероприятиями, позволяющими значительно сни­зить его нефротоксичность.

Препараты, относящиеся ко II классу токсичности (опасности), должны применяться под строгим медицинским контролем, поскольку могут оказывать токсическое воздействие на жизненно важные органы и системы организма при передозировках или неверном использовании. Они не могут быть отнесены к группе безрецептурного отпуска.

Большинство лекарственных средств, применяющихся в меди­цинской практике, относятся к III классу токсичности (опасности). При использовании этих препаратов в соответствии с инструкцией риск раз­вития токсических эффектов невелик. Однако в инструкции должны учитываться все токсические эффекты, выявленные в хронических ток­сикологических исследованиях.

Таблица 38 - Распределение по классам токсичности (опасности)

Примером такого подхода к оценке безопасности различных схем применения препарата в клинике может служить ульцерогенное дейст­вие диклофенака натрия, выявленное в хронических токсикологических экспериментах.

При экстраполяции данных, полученных в хроническом экспе­рименте, следует рассматривать две схемы применения диклофенака натрия в клинике, которые характеризуются разной степенью риска ульцерогенных эффектов. Первая - интенсивная схема применения диклофенака натрия в качестве противоревматического средства в дозах до 150 мг (примерно 2 мг/кг в сутки). Вторая, менее интенсивная тера­пия препаратом, может применяться с использованием поддерживаю­щих доз: 50-75 мг в сутки (примерно 1 мг/кг).

Экстраполяция экспериментальных данных показывает, что РБК для клинической схемы применения диклофенака натрия в больших дозах (150 мг/сутки) по результатам токсикологических исследований на кры­сах-самцах составляет 225 дней. У самок этот показатель в 5 раз ниже - 45 дней. Для поддерживающей терапии или применения в качестве анальгетика-антипиретика (50-75 мг в сутки) РБК диклофенака натрия для самок и самцов составляет 450 дней.

При интенсивном режиме дозирования диклофенака натрия риск ульцерогенного действия прогнозируется как "низкий" при продолжи­тельности курса лечения от 1 до 1,5 мес (ИБ при этом снижается с 7,5 до 5). Применение диклофенака натрия с 2 до 7 мес сопровождается ре­альным риском ульцерогенного действия (ИБ снижается с 5 до 1). Ис­пользование интенсивной схемы лечения при продолжительном приме­нении препарата (до 12 мес и более) небезопасно, поскольку сопряжено с высоким риском ульцерогенного действия (ИБ