А. Изониазид (11.37).

Об открытии этого вещества см. разд. 6.3.1. В 1956 г. A. Albert установил, что этот лекарствен­ный препарат — гидразид изоникотиновой кислоты, представля­ет собой эффективный хелатирующий агент, константы устой­чивости которого имеют тот же порядок, что и у глицина [Al­bert, 1956].

В присутствии ионов меди М. tuberculosis H₃₇Rv (в культу-

ре) значительно быстрее поглощают изониазид [Youatt, 1962]. Содержание меди в сыворотке крови поддерживается на низ­ком уровне (см. разд. 11.0), но, учитывая, что инфекция вызы­вается небольшим количеством бактерий, а лечение довольно продолжительно, меди оказывается достаточно для того, чтобы превратить терапевтические концентрации лекарственного ве­щества в хелатное соединение. Однако действие изониазида нельзя отнести полностью за счет хелатообразования, так как ни один из двух его изомеров не оказывает сколько-нибудь за­метного действия на М. tuberculosis даже in vitro хотя их кон­станты устойчивости несколько выше [Albert, 1956], что пока­зано в табл. 11.11. Известно, что изониазид проникает только в клетки нерезистентных бактерий туберкулеза, но не в клетки резистентных штаммов; его не поглощают также такие распро­страненные бактерии, как Staph, aureus и Е. coli, на которые изониазид вообще не действует [Youatt, 1958].

Очевидно образование хелатного соединения со следовыми количествами меди придает лекарственному веществу дополни­тельную липофильность, необходимую для проникновения че­рез наиболее гидрофобную из бактериальных оболочек.

Seydel и сотр. (1976b) синтезировали изоникотиновый ана­лог изониазида и обнаружили, что он идентичен соединению, выделенному из штамма М. tuberculosis Н₃₇. Изониазид дейст­вует только на те штаммы М. tuberculosis, которые содержат пероксндазу (высокопатогенные штаммы, не резистентные к ле­карственным препаратам, содержат избыток пероксидазы).

Пероксидаза превращает изониазид в изоникотиновую кислоту in vitro (в бесклеточной системе), поэтому при лечении изони- азидом изоникотиновая кислота накапливается в бактериальных клетках. Никотиновая кислота и ее гидразид могут служить антагонистами бактерицидного действия изониазида in vitro.

Ранее полагали, что изониазид действует на Mycobacteria, соединяясь с пиридоксалем. Однако вскоре это утверждение было опровергнуто, хотя некоторые побочные эффекты, наблю­даемые у больных, можно отнести и за счет этой реакции.