1.2. Этнологии и патогенез ХОБЛ
Факторами риска (ФР) развития ХОБЛ являются как внутренние, так и внешние факторы. Возникновение болезни обычно зависит от взаимодействия между ними (Александрова Н.И., 1995; Roche N.
ct al., 2001). Наиболее хорошо документированным внутренним ФР является редко наследуемый дефицит агантитрипсина (Киселева Е.А., 2000). Другие гены, имеющие отношение к патогенезу ХОБЛ, еще не идентифицированы. Основными внешними факторами являются курение табака, профессиональная пыль и химикаты, а также поллютанты, как атмосферные, так и внутри жилищ.Роль пола как ФР ХОБЛ остается неясной. Последние данные, касающиеся развитых стран, говорят о том, что распространенность болезни почти одинакова и мужчин, и у женщин, что возможно связано с изменением характеристик курения табака (National Center for I Ielih Statistics, 1994, 1998).
Курение - главенствующая причина ХОБЛ. У курильщиков табака риск развития заболевания равен 80-90% (Корж О.В., 1990; Быков В.П., Корытов СП., 1995; Александрова Н.И., 1997; Васильева Т.Л. и соавт., 1997; Голуб Н.И., 1997; Burney Р., 1993; Buist A.S., Vollmcr W.M., 1994; Cocoli П., 1998). Возраст начала курения, его продолжительность, количество и качество выкуриваемого, социальный статус курильщика могут служить прогностическими признаками развития ХОБЛ (Овчарснко СИ., 1997; Соловьев К.И., 2002; Чучалин А.Г., 1998, 2004; Silverman Е.К., Speizer F.E., 1996). Проведено большое количество эпидемиологических исследований, которые свидетельствуют, что через 15-20 лет курения наступают легочные изменения как бронхитического, так и эмфизематозного характера (Munninghakc G.W., Crystal R.G., 1983; Connors A.F. et al., 1996).
Весьма существенна роль экологии жилища в развитии ХОБЛ. Высокая влажность воздуха в сочетании с повышенным содержанием двуокиси азота, образующейся при горении природного газа, топке каминов, курении, использовании различного твердого топлива без адекватной вентиляции приводит к образованию озона и других "раздражающих" соединений, а, следовательно, к развитию ХОБЛ (Кокосов Л.Н.
и соавт., 1991; Чучалин А.Г., 1998; Lazarus S., 2000).К профессиям с повышенным риском развития ХОБЛ помимо шахтеров, контактирующих с кадмии- и крсмнийсодержащсй пылью (Burgc P.S., 1994), относятся строители (контакт с цементом), рабочие металлургической промышленности (горячая обработка металлов), железнодорожники, рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка, производством бумаги (Ковальчук А.А., Рубцов Р.В., 1998; Пиктушаиская И.Н. и соавт., 2000; Корж 1LB. и соавт., 2001; Пенкновпч А.А. и соавт., 2001). При этом курение усиливает неблагоприятное действие профессиональных факторов.
Показано, что риск развития ХОБЛ находится в обратной зависимости от социально-экономического статуса (Prescott Е. et al., 1999). Однако, по-прежнему остается невыясненным, связано ли это со скученностью людей, недостаточным питанием, контактом с поллютантами или загрязнением воздуха внутри жилища (Tao X. et al., 1992; Strachan D.P. et al., 1995).
Биомаркерами ХОБЛ являются: участие нейтрофилов с повышенной активностью мислопероксидазы, нейтрофилыюй эластазы, появление мсталлопротеиназ; дисбаланс в системе протсолиз - антипротсолпз и окепданты - антпоксидапты, активность интерлейкнна 8 и туморнекротпческого фактора, повышение содержания перекиси водорода и окиси углерода в выдыхаемом воздухе (Shapiro S.D., 1994).
Па начальных этапах формирования болезни важное значение имеет нарушение функционирования местной защитной системы легких, которая в норме осуществляется путем взаимодействия несиецифических и специфических механизмов (Дпдковский П.А., Дворецкий Л.И., 1990).
Эффективность очищения бронхов зависит от реологических свойств бронхиального секрета, координированной работы реснитчатого аппарата, а также сокращения гладкой мускулатуры стенок бронхов. Под воздействием
поллютантов и табачного дыма происходит гинсрсскрсция слизи и изменение сё реологических свойств: фаза золя становится меньше, замещаясь фазой геля, что нарушает движения поредевших ресничек (Gadek J.E.
et al., 1979; Hunninghakc G.W., Crystal R.G.,1983; Finkclstein R. et al., 1995). Вследствие увеличения сиало-, сульфо- и фукомуцинов секрет становится вязким и плотным. Функция реснитчатых клеткок нарушается за счет реабсорбции избытка муцинов из просвета бронхов. Всё это ведет к нарушению мукоцилиарного транспорта, развитию мукоцилиарной недостаточности, скоплению в просвете бронхов слизи и последующему её инфицированию микробной флорой (Чучалин А.Г., 1998).Среди гуморальных факторов ведущая роль принадлежит иммуноглобулинам (Ig A, lg G, Ig М). Самос важное значение имеют иммуноглобулины класса А, содержание которых в бронхоальвеолярном смыве больше, чем в сыворотке крови.
Этиологические факторы внешней среды формируют "окендатпвнмп стресс", т.е. способствуют выделению большого количества свободных радикалов в воздухоносных путях (O'Shaughnessy Т.С et al., 1997). В условиях гигантского скопления нейтрофилов в капиллярной сети альвеол, где местный антипротсазный потенциал, определяемый плазменными факторами, истощается, происходит разрушение структурных элементов альвеол и формирование эмфиземы. В первую очередь разрушаются участки альвеолярных стенок, прикрепляющиеся к терминальным бронхиолам. Выделяемая нейтрофилами эластаза ведет к метаплазии бокаловидных клеток (Thompson А.В. et al., 1989; Mills P.R. et al., 1999; Barnes P.J., 2000).
Помимо этого, оксиданты и другие компоненты табачного дыма могут инактивировать * i-антипротеазный фактор, тем самым усугубляя локальный дефицит антппротсаз. Кислород, озон, NO2 оказывают мощное антиоксидантное действие на все структуры респираторной системы (Kcatings V.M. et al., 1997; Stockley R.A.,2002).
Антиоксплантная защита легких состоит из энзимных и неэнзпмных систем (James D. et al., 1993; Shapiro S.D., 1994; Barnes P.J., 2000). Оксиданты оказывают прямое токсическое действие на ключевые структуры легких: соединительную ткань, ДНК, липиды, протеины. Они нарушают функции ресничек, стимулируют формирование тромбоксанов, уменьшают активность сурфактанта, повреждают фибробласты, усиливают эндотслиальную проницаемость, инактивируют ингибиторы протеаз ((Федосеев Г.Б., 1995).
В ответ на это эластаза разрушает альвеолярные стенки, экстрацелюлярные мембранные протеины, стимулирует синтез IL- 8.Таким образом, оксидативный стресс оказывает разностороннее повреждающее действие практически на все легочные структуры, и выраженность его регулируется состоятельностью антпоксидантных систем (Шмелев Е.И., 1998; Shapiro S.D., 1994; Mill АЛ. et al., 1999).
Весь комплекс хронического воспаления ведет к формированию двух остальных процессов, характерных для ХОБЛ: нарушение бронхиальной проходимости и развитие центролобулярной эмфиземы (McLean К.А., 1958). Нарушение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ условно делится на два компонента: обратимый и необратимый. В процессе болезни больные ХОБЛ постепенно (OOBi 50 мл в год) утрачивают обратимый компонент (Шмелев Е.И., 1998; Чучалин А.Г., 2000-2001; Barnes P.J., 2000).
Обратимый компонент складывается из спазма гладкой мускулатуры, отека слизистой бронхов и гпперсекреции слизи, возникающих под влиянием большого спектра воспалительных медиаторов (Нефедов B.U., 2001; Федосеев Г.Б., Ильин М.П., 2001; Чучалин А.Г., 2000-2001).
Необратимый компонент бронхиальной обструкции определяется эмфиземой и перибронхиальной фиброзом. Эмфизема формируется в основном в результате истощения (инактивации вследствии оксидативного стресса) местных ингибиторов протеаз и под влиянием нейтрофильных протеаз, разрушающих эластическую строму альвеол. Вследствие этого из-за нарушения эластических свойств легких изменяется механика дыхания и
формируется экспираторный коллапс, являющийся основной причиной необратимой бронхиальной обструкции (Новоженов В.Г. и соавт., 1996; Чучалин А.Г., 1997).
Важным элементом патогенеза является неравномерность вентиляционно-перфузионных отношений. Перфузия плохо вентилируемых зон ведет к снижению артериальной оксигенации. Избыточная вентиляция недостаточно перфузируемых зон приводит к росту вентиляции мертвого пространства и задержке выделения СО*. Наиболее выражены эти явления при физической нагрузке (Rcnnard S., 1997).
Хроническая гипоксия ведет к компенсаторному эритроцитозу -вторичной полицитемии с соответствующим гипервискозным синдромом и нарушениями микроциркуляции, развитию хронического ДВС-синдрома в системе легочных сосудов. Всё это создает условия для повышения давления в бассейне легочной артерии и для формирования легочного сердца (Чучалин Л.Г., 2000; Report of the Medical Research Council Working Party, 1981;RennardS., 1997).
Усугубляют бронхиальную обструкцию обострения инфекционного процесса в респираторной системе (Бербенцова Э.П. и соавт., 1987; Войтович Т.П., 2001; Chodosh S. etal., 1998). В условиях мукостаза, местного, а иногда и системного иммунодефицита колонизация микроорганизмов может принять неконтролируемый характер и перейти в качественно другую форму взаимоотношения с макроорганизмом - инфекционный процесс. Возможен и другой путь - обычное заражение высоковирулентной флорой воздушно-капельным путем, что легко реализуется в условиях нарушенных защитных механизмов (Шмелев Е.И., 1998).
Существенным звеном патогенеза является активация холинэргических механизмов вегетативной нервной системы, приводящая к усилению бронхоспастических реакций (Barnes P.J., 1993). Тонус блуждающего нерва у больных ХОБЛ усиливается в ранних стадиях заболевания вследствие
возбуждения ирритативных рецепторов эпителия бронхов (Новожспов В.Г. и соавт., 1995; Чучалин А.Г., 1997).
Весьма важным является развивающийся синдром утомления дыхательной мускулатуры, что приводит к снижению работы дыхания и усугубляет вентиляционные нарушения (Бичев А.А., Чучалин А.Г., 1992).