ПЕРЕДМОВА

Враховуючи вищенаведене, колективом авторів було ство­рено навчально-практичний посібник “Антибактеріальна та протигрибкова терапія в педіатрії” для педіатрів, лікарів загаль­ної практики - сімейної медицини та всіх фахівців, які надають медичну допомогу дітям.

Основна фармакологічна характеристика та режим дозу­вання антибактеріальних засобів подані у логічній послідов­ності: бета-лактамні антибіотики, антибіотики інших класів і груп, синтетичні антибактеріальні препарати та протигрибкові медикаментозні засоби.

Довідник може бути рекомендований для студентів медич­них вузів, лікарів-інтернів, педіатрів різних спеціальностей та лікарів загальної практики - сімейної медицини.

Даний довідник не претендує на вичерпну інформацію з цієї проблеми з огляду на стрімкий розвиток світового фар­мацевтичного ринку та постійне розширення спектра антимі­кробних засобів.

Кожен лікар повинен твердо пам’ятати про те, що перед призначенням певного лікарського засобу слід детально озна­йомитися з його анотацією.

терапевтичної ефективності, характеру протимікробної дії та біологічної доступності збудника.

Після отримання результатів мікробіологічного досліджен­ня у випадку виділення мікроорганізмів, резистентних до приз­наченого антибактеріального препарату та при клінічній не­ефективності лікування необхідно призначити інший препарат, активний стосовно збудника (цілеспрямована протимікробна терапія). При отриманні негативного результату мікробіологіч­ного дослідження питання про тривалість або завершення проти­мікробної терапії вирішується на основі клінічних даних.

Усі сучасні протимікробні засоби поділяють на хіміотера­певтичні, антисептичні та дезінфекційні. У велику групу хімі­отерапевтичних протимікробних засобів входять антибіотики і синтетичні антибактеріальні препарати.

Нині до антибіотиків відносять усі природні і напівсинте­тичні препарати, створені з речовин мікробного, рослинного і тваринного походження. Відповідно до цього розрізняють ан­тибіотики, що є продуктами життєдіяльності пліснявих грибів (пеніциліни, цефалоспорини), променистих грибів (стрептомі­цин, тетрациклін, хлорамфенікол), бактерій (граміцидин), рос­лин (умкалор, біопорокс, новоіманін) тощо.

Напівсинтетичні антибіотики - це продукти модифікації природних молекул (амоксицилін, цефазолін та ін.).

Синтетичні антибактеріальні препарати в наш час посіли гідне місце в клінічній медицині. До цієї групи належать нас­тупні класи антибактеріальних препаратів: хінолони (фтор- хінолони), нітромідазоли, нітрофурани, сульфаніламіди і ко- тримоксазол, нітроксолін, діоксидин.

2. Препарати, що порушують молекулярну організацію і функцію цитоплазматичних мембран:

- поліміксини;

- деякі протигрибкові медикаменти.

3. Антибіотики, що пригнічують синтез білка:

- аміноглікозиди;

- макроліди;

- тетрацикліни;

- група левоміцетину (хлорамфеніколу);

- лінкозаміди (лінкозаміни).

4. Лікарські засоби, що порушують синтез нуклеїнових кислот:

- ансамакроліди (рифаміцини);

- фторхінолони;

- сульфаніламідні препарати, триметоприм, нітроімі- дазоли.

Залежно від взаємодії антибіотика з мікроорганізмом виділяють бактерицидні та бактеріостатичні антибіотики (табл. 1.1).

Таблиця 1.1

Бактерицидні та бактеріостатичні антибіотики

(Михайлов І.Б., Маркова І.В., 2002)

фабутин, рифампіцин, стрептоміцин, фтивазид, цикло серин, етамбутол, етіонамід.

5. Протигрибкові антибіотики: ністатин, леворин, грізе офульвін, амфотерицин В, ітраконазол, кетоконазол клотримазол, міконазол, флуконазол, флуцитозин.

Вищенавед^ці класифікації антибактеріальних засобів до помагають лікарю-клініцисту у виборі антибіотика та інших антибактеріальних засобів у кожному конкретному випадку ін фекції. При цьому обов’язково враховуються фармакодинаміка та фармакокінетика препарату, а також індивідуальні особли вості хворої дитини (вік, умови захворювання, стан імунітету, супутні захворювання тощо).

Ефективність лікування антибактеріальними засобами при своєчасному їх призначенні зумовлюється наступними факторами:

- етіологічною діагностикою захворювання, клінічною діагностикою нозологічних форм інфекційного захворювання виділенням збудника захворювання з наступним визначенням його чутливості до антибактеріального препарату;

- вибором найбільш активного та водночас найменш ток сичного для конкретного хворого препарату;

- визначенням оптимальної дози антибіотика та іншогс антибактеріального засобу, шляху його введення для створення максимальної концентрації у вогнищі інфекції, яка перевищує мінімальну пригнічувальну концентрацію (МПК) у 2-3 рази ті більше для даного мікроорганізму.

Чутливими до антибіотиків вважають мікроорганізми, ріст та розмноження яких в крові та у вогнищі запалення припи­няється при призначенні середніх терапевтичних доз препарату Ступінь та чутливість збудника до антибіотика характеризуєть­ся його мінімальною концентрацією у поживному середовищі при якій відсутні ознаки розмноження виділеного штаму. Це мінімальна інгібуюча концентрація (МІК). Чим нижча МІК, тим

Ступінчаста терапія - це двохетапне застосування ан­тиінфекційного препарату з переходом з парентерального на непарентеральний Сяк правило, пероральний) шлях введення в короткий проміжок часу з урахуванням клінічного стану пацієнта.

Основні принципи антибактеріальної терапії:

1. Обґрунтовані показання до призначення антибакте­ріального препарату.

2. Вибір препарату або комбінації препаратів з урахуван­ням чутливості до збудника інфекційного процесу.

3. Вибір найбільш активного та найменш токсичного препарату.

4. Препарат вводиться в режимі, що забезпечує постійну підтримку його терапевтичної концентрації у вогнищі інфекції протягом усього курсу лікування.

5. Оптимальний спосіб введення антибактеріального пре­парату залежно від стану хворого.

6. Вибір критеріїв оцінки ефективності антибактеріальної терапії (клініко-лабораторно-інструментальні дані).

7. Своєчасне вирішення питання про необхідність поєд­наної антибактеріальної терапії.

8. Урахування віку дитини, її анатомо-фізіологічних особ­ливостей та супутньої терапії.

9. Знання особливостей фармакодинаміки та фармакокі­нетики антибактеріального препарату.

10. Обов’язковий моніторинг побічних ефектів та усклад­нень антибактеріальної терапії та їх корекція.

(Пеніцилін G, або просто Пеніцилін), що застосовується у клі­нічній практиці починаючи з 40-х років XX століття. Основою молекули усіх пеніцилінів є 6-амінопеніцилінова кислота, котра складається з двох кілець - тіазолідинового та бета-лактамно- го. В даний час група пеніцилінів включає цілий ряд препаратів, які, залежно від походження, хімічної структури і антимікроб­ної активності, поділяють на кілька підгруп. З природних пені­цилінів у медичній практиці застосовуються бензилпеніцилін і феноксиметилпеніцилін. Інші препарати є напівсинтетичними сполуками, отриманими шляхом хімічної модифікації молекули природних пеніцилінів або проміжних продуктів їх біосинтезу (пеніцилінорезистентні - диклоксацилін, клоксацилін, оксаци- лін; широкого спектра дії - амінопеніциліни, карбоксипеніци- ліни, уреїдопеніциліни). Існують також комбіновані препарати (ампіокс) та лікарські засоби, які складаються з напівсинтетич­них пеніцилінів та інгібіторів бета-лактамаз (аугментин, тимен- тин, тазоцин, уназин) (табл. 2.1.1).

напівсинтетичні пеніциліни вважаються на сьогодні препара­тами вибору при лікуванні стафілококової інфекції.

Амінопеніциліни характеризуються широким спектром протимікробної дії. Активні відносно тих мікробів, на які діють природні пеніциліни (активніші щодо ентерококів, менш активні щодо стрептококів). Високу активність зберігають до St.pneumoniae та S. pyogenes, не активні щодо стафілококів, які продукують бета-лактамази. Ці лікарські засоби також високоактивні щодо деяких грамнегативних бактерій, голов­ним чином кишкової групи: E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. і P.mirabilis, для яких характерний низький рівень продук­ції хромосомних 0-лактамаз. Відомо, що за активністю щодо шигелів ампіцилін перевищує амоксицилін. Перевага аміно- пеніцилінів перед природніми пеніцилінами наголошується відносно Haemophilus spp. Важливе значення має дія амокси- циліну на Н.руїогі.

Препарати не активні щодо штамів, які продукують бета- лактамази, та не діють на синьогнійну паличку. Комбінація ам­піциліну з оксациліном (ампіокс) на сьогодні втратила клінічне значення.

Антисиньогнійні пеніциліни мають широкий спектр дії (грампозитивні коки, грамнегативні палички, анаероби). Препарати високоактивні щодо багатьох грамнегативних бак­терій, включаючи резистентні штами, однак вони не діють на резистентні штами стафілокока. Антимікробна активність кар- боксипеніцилінів і уреїдопеніцилінів однакова. Ці препарати в засобами вибору при виявленні синьогнійної палички (у комбі- націїз аміноглікозидами або фторхінолонами). Антисиньогнійні пеніциліни не рекомендується застосовувати як монотерапікк

• судинних ускладнень (викликаються бензилпеніци­лін прокаїном і бензатин бензилпеніциліном: синдром Оне - ішемія і гангрена кінцівок при введенні в артерію; синдром Ніколау - емболія судин легенів і головного мозку при введен­ні у вену);

• гепатотоксичності (підвищення активності трансаміназ, частіше при використанні оксациліну в дозах більше 6 грамів/ добу або інгібіторозахищених пеніцилінів);

• нейротоксичності (головний біль, тремор, судоми), час­тіше у дітей з нирковою недостатністю при застосуванні карбе- ніциліну або дуже великих доз бензилпеніциліну;

• психічних розладів (при введенні великих доз бензилпе­ніцилін прокаїну);

• місцевої реакції при в/м введенні: інфільтрат при в/м введенні (особливо бензилпеніциліну калієвої солі), флебіт при в/в введенні (частіше при використанні карбеніциліну);

• кандидозу порожнини рота і/або вагінального кандидо­зу (при застосуванні аміно-, карбокси-, уреїдо- та інгібітороза­хищених пеніцилінів);

• порушення електролітного балансу: гіперкаліємія (при використанні великих доз бензилпеніциліну калієвої солі у хворих з нирковою недостатністю, а також при поєднанні її з калійзберігаючими діуретиками, препаратами калію або інгібі­торами АПФ); гіпернатріємія (частіше при застосуванні карбе­ніциліну, рідше - уреїдопеніцилінів і великих доз бензилпені­циліну натрієвої солі), яка може супроводжуватися появою або посиленням набряків (у пацієнтів з серцевою недостатністю); антибіотик-асоційована діарея.

У комплексному лікуванні антибіотик-асоційованої діареї рекомендують сорбційну терапію, пробіотики для відновлення мікробіоти кишківника та регідратаційну та дезинтоксикаційну терапію. Орально-регидратаційна терапія спрямована на від* новлення втрат води і електролітів. Нині засоби для оральної

Взаємодія пеніцилінів з препаратами інших груп

Не застосовувати з бактеріостатичними антибактеріаль­ними препаратами. Пеніциліни не можна змішувати в одно­му шприці або в одній інфузійній системі з аміноглікозидами. Несумісні з іонами металів (міді, ртуті, цинку та цинкових сполук), які можуть входити до складу гумових пробок інфу- зійних флаконів. Речовини з окиснювальними та відновними властивостями, спирт, гліцерин, макроголи та інш. гідроксиль­ні сполуки можуть також інактивувати його. Бензилпеніцилін у слабколужних розчинах швидко інактивується цистеїном та іншими амінотіоловими сполуками. Несумісний у розчині з комплексом вітамінів групи В та аскорбіновою кислотою. Не можна змішувати з іншими ін’єкційними розчинами, які міс- і тять циметидин, цитарабін, хлорпромазин, допамін, гепарин, гідроксизин, лактат, лінкоміцин, метарамінол, натрію гідрокар­бонат, окситетрациклін, пентобарбітал, тетрациклін, тіопентал натрію, ванкоміцин.

Застосування високих доз бензилпеніциліну калієвої солі у поєднанні з калійзберегаючими діуретиками, препарата­ми калію або інгібіторами АПФ зумовлює підвищений ризик гіперкаліємії.

Потрібна обережність при поєднанні пеніцилінів, активних щодо синьогнійної палички, з антикоагулянтами і антиагреган- тами, зважаючи на потенційний ризик підвищеної кровоточи­вості. Не рекомендується поєднувати з тромболітиками.

Слід також уникати застосування пеніцилінів у поєднанні з сульфаніламідами, оскільки при цьому можливе ослаблення їх бактерицидного ефекту.

Холестирамін зв’язує пеніциліни в шлунково-кишковому тракті, зменшує їх біодоступність при прийомі всередину.

Пеніциліни здатні уповільнювати виведення з організму метотрексату за рахунок інгібування його канальцевої секреції (табл. 2.1.2). fl

Піперацилін/тазобактам має найширший спектр дії (вклю­чаючи анаероби) і найвищий рівень антибактеріальної актив­ності серед усіх пеніцилінів.

Фармакокінетика. Бензилпеніцилін випускається у вигля­ді натрієвої і калієвої солей для парентерального введення (ан­тибіотик при прийомі всередину руйнується кислотою шлун­кового соку). Калієва сіль бензилпеніциліну містить велику кількість калію, у зв’язку з чим великі дози цієї лікарської фор­ми пеніциліну небажані у хворих з нирковою недостатністю. Бензилпеніцилін швидко виводиться з організму, тому потріб­не часте введення препарату (від 4 до 6 разів на добу, залежно від важкості інфекції). Бензилпеніцилін прокаїн і бензатин- бензилпеніцилін вводяться тільки внутрішньом’язово. Поволі всмоктуючись з місця ін’єкції, створюють нижчі, порівняно з натрієвою і калієвою солями бензилпеніциліну, концентрації у сироватці крові. Надають пролонговану дію (об’єднуються під назвою «депо-пеніциліни»). Терапевтичні рівні бензилпеніци­лін прокаїну в крові зберігаються протягом 18-24 годин, а бен- затин бензилпеніциліну - до 2-4 тижнів.

Карбоксипеніцилін та уреїдопеніцилін застосовуються та­кож тільки парентерально.

Феноксиметилпеніцилін, оксацилін і амінопеніциліни більш кислототривкі і можуть призначатися всередину. Най­кращим всмоктуванням у шлунково-кишковому тракті харак­теризується амоксицилін (75% і більш). Найвищий ступінь всмоктування (93%) мають спеціальні розчинні пігулки (амок- сил* ДТ, оспамокс ДТ, флемоксин солютаб). Біодоступність амоксициліну не залежить від прийому їжі. Всмоктування феноксиметилпеніциліну складає 40-60%. Гірше всмоктуються ампіцилін (35-40%) і оксацилін (25-30%), причому їжа значно зменшує їх біодоступність. Всмоктування інгібітора (5-лактамаз клавуланату складає 75% і під впливом їжі може дещо збільшуватися. І

Продовження табл. 2.1.2

о

2.2.