Механизмы клеточной антирадикальной защиты

Свободные активные радикалы в норме в клетке образуются постоянно. Так, в процессе метаболизма веществ в гладком эндоплазматическом ретикулуме флавопротеины, а в митохондриях окислительные энзимы цепи дыхательных ферментов, постоянно продуцируют некоторое количество супероксид-иона (О2^-) и перекиси водорода (Н2О2).

глутатионредуктазу, а-токоферол, в-каротин, аскорбиновую кислоту, восстановленный глутатион, мочевую кислоту. Отдельные элементы системы защиты действуют комплексно и потенцируют эффект друг друга. Они локализуются либо в гидрофобных, либо гидрофильных компартментах клеток (например, токоферол - липофилен, глутатион - гидрофилен).

Механизмы антирадикальной защиты включают как ферментативные, так и неферментативные процессы. Самым простым примером некаталитического разрушения радикалов является их гидролиз, лежащий в основе нейтрализации многих водорастворимых продуктов, например, ацилгалидов, эпоксидов, карбокатионов, изоцианатов, эписульфониум-иона и т.д.

Наиболее важной неферментативной реакцией "обезвреживания" радикалов является их взаимодействие с биологическими антиоксидантами, такими как витамин Е, глутатион, витамин С. В результате такого взаимодействия образуются нереакционноспособные вещества, прерывание каскад "наработки" свободных радикалов.

Гомеостаз в клетке поддерживается за счет равенства скоростей образования и связывания радикалов. В случае повреждения механизмов защиты клеток, либо активации процессов образования радикалов, превосходящих по интенсивности возможности защиты, или даже разрушающих эти механизмы, развивается поражение клетки. Так, интоксикация преимущественным пульмонотоксикантом паракватом приводит к некоторому снижению содержания глутатиона в печени. Предварительное связывание глутатиона диэтилмалеатом приводит к тому, что паракват приобретает свойства преимущественного гепатотоксиканта.

Хотя глутатион может взаимодействовать с многочисленными субстратами и неферментативно, наличие в тканях энзима глутатион^-трансферазы значительно ускоряет течение процесса, повышает его эффективность. Множественность форм глутатионтрансферазы, их широкая субстратная специфичность, высокий уровень активности в различных тканях делают систему глутатионтрансфераз наиболее универсальной и значимой для связывания активных метаболитов.

Глутатион и селен-зависимые глутатионпероксидазы восстанавливают перекись водорода и другие гидроперекиси до менее токсичных алкоголей и воды. Глутатион­дисульфид, образующийся в ходе этой реакции, подвергается обратному восстановлению до глутатиона с помощью НАДФН-зависимой глутатионредуктазы [Wang S., et al., 1995]. Активность глутатионредуктазы ингибируют изоцианат-содержащие продукты метаболизма нитрозомочевины.

Два других энзима, имеющих большое значение для детоксикации свободных радикалов, это супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза. Первый из энзимов катализирует преобразование двух супероксидных радикалов в молекулу кислорода и перекись водорода. Обнаруживаемая во всех тканях СОД содержит в структуре активного центра ионы Cu, Zn, Mn. Образующаяся перекись водорода разрушается с помощью каталазы или глутатионпероксидазного цикла.

Рис. 24. Патогенетическая модель сопряжений нарушений в дыхтельной цепи митохондрий, гиперпродукции образования активных форм кислорода и активации ферментативного звена системы оксидантной защиты.

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.