Применение показателей риска

Прогнозирование

Знание факторов риска используется прежде всего для про­гнозирования заболевания. В самом деле, уже по определению факторы риска предсказывают некоторые будущие события.

Важно иметь в виду, что присутствие даже очень сильного фактора риска еще не означает, что человек обязательно заболеет. Например, исследования показали, что у заядлого курильщика риск развития рака легкого в 20 раз выше, чем у некурящего, и тем не менее его шансы заболеть раком легкого в течение ближайших 10 лет составляют 1 на 100.

Существует принципиальное несоответствие между заболе­ваемостью в популяции и шансом заболеть у индивидуума. Есте­ственно, что и больные, и врачи хотели бы иметь как можно более точный ответ на вопрос о вероятности развития болезни в буду­щем. Их не устраивает оценка вероятности в виде шанса заболеть раком легкого или инсультом в течение ближайших 5 лет. В кон­це концов через 5 лет у любого человека данное заболевание ли­бо разовьется, либо нет. Так что в некотором смысле усреднение всегда дает ошибочный результат, поскольку усредняемые поня­тия относятся к разным категориям: с одной стороны - вероят­ность события, а с другой - наличие или отсутствие болезни. Од­нако оценка вероятности может направлять процесс клиническо­го решения. Даже если прогноз ошибочен на уровне индивидуу­ма, он обычно оказывается справедливым для множества анало­гичных пациентов.

Причина

Хотя предсказать заболевание по наличию тех или иных фак­торов риска можно, они не всегда служат его причиной. Фактор риска может оказаться косвенным маркером исхода благодаря связи с одним или несколькими причинными факторами, т.е.

приобретения причинного фактора для развития рака шейки мат­ки, так и других инфекций, передающихся половым путем [2].

Для выяснения, является ли фактор риска причиной или про­сто маркером заболевания, существует несколько способов. Они рассматриваются в главе 11.

Диагностика

Знание риска может использоваться в диагностическом про­цессе, поскольку наличие фактора риска увеличивает вероятность заболевания, а это один из способов повышения прогностической ценности диагностического теста.

Однако для каждого пациента в отдельности факторы риска обычно не считаются такими надежными прогностическими по­казателями развития заболевания, как ранние клинические при­знаки [3]:

"Развитие серьезного заболевания точнее всего можно предска­зать на основании начальных симптомов.

Знание факторов риска может использоваться наиболее эф­фективно, если этот риск высок и если, кроме того, имеются кли­нические признаки, увеличивающие вероятность заболевания. Например, возраст и пол - относительно значимые факторы рис­ка развития ИБС, но распространенность заболевания среди по­жилых мужчин, т.е. в группе наиболее высокого риска, составляет лишь 12%. Если же при оценке распространенности учитывается и клиническая картина - наличие и характер болей в грудной клетке, а также результаты ЭКГ-пробы с физической нагрузкой, то вероятность ИБС возрастает до 99% [4].

Информация об отсутствии фактора риска может быть ис­пользована для исключения диагноза, особенно если этот фактор определяет развитие заболевания. Так, при дифференциальной диагностике опухоли плевры у больного, работавшего на асбесто­вом производстве, разумно предположить мезотелиому, однако возникновение ее маловероятно, если больной никогда не имел контакта с асбестом.

Знание факторов риска используется также для формирова­ния групп повышенного риска с целью повышения эффективнос­ти программ скрининга.

Профилактика

Если фактор риска является к тому же причиной болезни, то его устранение можно использовать в качестве профилактической меры, независимо от того, известен или нет патогенез заболева­ния. Иллюстрацией служат некоторые классические примеры из истории эпидемиологии. Так, еще до того как был идентифициро­ван возбудитель, Сноу заметил, что холерой чаще заболевают лю­ди, употребляющие воду из определенных источников, и предот­вратил эпидемию, перекрыв эти источники. В наше время, прежде чем был открыт вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), удалось выявить, что наличие многих партнеров у мужчин-гомосексуали­стов служит фактором риска заболевания СПИДом [5].

Исследования риска

Лучшим способом выяснить, действительно ли воздействие потенциального фактора риска увеличивает вероятность заболе­вания, был бы эксперимент. Для этого лиц, не имеющих в данный момент изучаемой болезни, нужно объединить в группы с одина­ковой предрасположенностью к этой болезни. Затем одну группу пришлось бы подвергнуть воздействию определенного фактора риска, а другая служила бы контролем. Во всех других отношени­ях две группы должны быть в одинаковых условиях. Различие в заболеваемости между этими двумя группами можно было бы от­нести на счет фактора риска.

К сожалению, воздействие большинства факторов риска на человека нельзя изучать с помощью экспериментальных исследо­ваний, когда исследователь определяет, кого подвергать воздейст­вию. Назовем некоторые вопросы, касающиеся оценки риска, ко­торые занимают ученых-медиков сегодня. Насколько повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний у людей с пониженной физической активностью, которые во всех других отношениях не отличаются от активных людей? Вызывают ли радиотелефоны развитие опухолей мозга? Увеличивает ли прием алкоголя риск развития рака молочной железы? Для того чтобы ответить на по­добные вопросы, необходим эксперимент, провести который, од­нако, невозможно. Во-первых, он продолжался бы десятилетия. Во-вторых, неэтично подвергать группу людей воздействию воз­можного фактора риска. Наконец, большинство людей не захотят, чтобы их диета и поведение в течение длительного времени опре­делялись посторонними лицами. Следовательно, для изучения риска необходимы более щадящие методы.

Клинические исследования, в которых исследователь собира­ет данные путем простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно, называются обсервацион­ными исследованиями(observational studies). Таково большинство исследований риска; сюда относятся когортные исследования (cohort studies), о которых речь пойдет далее, и исследования слу- чай-контроль(case control studies), рассматриваемые в главе 10.

Когорты

Термин 'когорта " (cohort) означает группу лиц, изначально объединенных каким-либо общим признаком и наблюдаемых в те­чение определенного периода времени, чтобы проследить, ЧТО C ними произойдет в дальнейшем. В табл. 5.1 перечислены некото­рые примеры использования когорт для клинических исследова­ний.

Таблица 5.1

Когорты и их назначение

Если нужно получить достоверную информацию о риске, то, независимо от способа формирования когорты, наблюдение за ней должно проводиться с соблюдением следующих двух условий.

Во-первых, когорты должны наблюдаться в течение срока, превышающего продолжительность естественного течения изучае­мого заболевания. Это необходимо для того чтобы дать риску воз­можность проявиться. Если мы хотим выяснить, приводит ли об­лучение области шеи в детстве к возникновению рака щитовидной

железы, то пятилетнее проспективное наблюдение вряд ли позво­лит проверить гипотезу о связи между раком щитовидной железы и облучением, поскольку обычно период между этим воздействием и проявлением заболевания гораздо продолжительнее.

Во-вторых, все лица, включенные в когорту, должны просле­живаться в течение всего периода наблюдения. Поскольку сам факт выбывания людей из исследования и причины такого выбы­вания влияют на результат, информация, полученная на неполной когорте, может исказить истинное положение вещей.

Когортные исследования

При проведении когортного исследования формируется группа (когорта), в которую включаются лица, у которых отсутст­вует изучаемое заболевание, но у которых оно может появиться в дальнейшем (рис. 5.2). (Например, в исследовании факторов рис­ка развития рака эндометрия все включенные в когорту женщины не должны иметь болезней матки.) Лица, включенные в когорту, классифицируются по характеристикам (потенциальным факто­рам риска), которые могут влиять на исход. Затем эту когорту на­блюдают в течение определенного периода, чтобы установить, у кого из ее участников возникнет изучаемый исход. При этом есть возможность выявить, какие из изучаемых факторов риска связа­ны с последующими исходами. Когортные исследования называ­ют также продольными(longitudinal) - подчеркивается, что паци­енты прослеживаются во времени, или проспективными(prospec­tive) - имеется в виду, что группа сформирована в настоящее вре­мя и прослежена в будущем, или исследованиями заболеваемости (incidence) - обращено внимание на то, что основным способом оценки является регистрация новых случаев заболевания в тече­ние определенного срока.

Опишем в качестве примера классическое когортное исследо­вание, которое внесло важнейший вклад в понимание этиологии сердечно-сосудистых заболеваний.

Пример. Фремингемское исследование [6] было начато в 1949 г. для определения факторов, связанных с повышенным риском раз­вития ИБС. Репрезентативная выборка общей численностью 5209 мужчин и женщин в возрасте 30-59 лет была отобрана примерно из 10 000 лиц этого возраста, проживавших во Фремингеме, - неболь­шом городке вблизи Бостона (США). Из включенных в исследова­ние 5127 не страдали ИБС на момент первого обследования и, сле­довательно, обладали только риском развития ИБС. Эти люди за­тем обследовались каждые два года для выявления признаков ИБС. Исследование продолжалось 30 лет и показало, что риск развития ИБС связан с повышенным артериальным давлением, высоким уровнем холестерина, курением, нарушением толерантности к глю­козе и гипертрофией левого желудочка. Были выявлены существен­ные различия риска развития ИБС между теми, кто не имел ни од­ного из этих факторов, и теми, у кого присутствовали все факторы.

Исторические когортные исследования

Существует два способа проведения когортных исследований (рис. 5.3). Когорта может быть сформирована в настоящее время и прослежена в будущем {проспективное когортное исследование, concurrent cohort study) или выделена по архивным документам и прослежена до настоящего времени (ретроспективное когортное исследование,historical cohort study).

Рассматриваемые ниже достоинства и недостатки примерно в равной степени относятся к параллельным и к историческим ко­гортным исследованиям. Однако эти два вида проспективных ис­следований различаются по качеству получаемых данных. В про-

Рис. 5.3. Историческое и параллельное когортные исследования

елективних исследованиях сбор данных производится непосред­ственно для целей исследования с полным пониманием постав­ленных задач. Это позволяет избежать систематических ошибок, которые могут снизить точность данных. Сбор данных для ретро­спективных когортных исследований проводится по архивным данным (обычно по историям болезни), где они фиксировались независимо от целей исследования. Такие данные не всегда отве­чают требованиям, предъявляемым к строгим научным исследова­ниям.

Достоинства и недостатки когортных исследований

Некоторые достоинства и недостатки когортных исследова­ний по изучению факторов риска обобщены в табл. 5.2. Когорт­ные исследования риска - наилучшая замена истинного экспе­римента в ситуации, когда эксперимент невозможен. Они осно­ваны на той же логике, что и клинические испытания, и позволя­ют выявить воздействие возможного фактора риска, избегая си­стематических ошибок, которые непременно возникают, если оценка воздействия производится уже после того, как стал изве­стен исход.

Главный их недостаток заключается в том, что если исход редкий (что обычно и бывает на самом деле), то в группу прихо­дится включать большое число людей. Чтобы получить резуль­таты, группа должна оставаться под наблюдением продолжи­тельное время. Например, фремингемское исследование ИБС - одного из наиболее частых хронических заболеваний в Америке - было в свое время самым крупным исследованием такого рода. Однако пришлось наблюдать более 5000 лиц в течение несколь-

Таблица 5.2

Достоинства и недостатки когортных исследований

ких лет, прежде чем удалось опубликовать первые предваритель­ные результаты. В течение первых 8 лет различные проявления ИБС были зарегистрированы только у 5% обследуемых!

Другой недостаток когортных исследований обусловлен тем, что лица, включенные в группу, обычно живут свободно, а не под контролем исследователей. Для поддержания контакта с ними требуются значительные усилия и средства. Поэтому когортные исследования стоят дорого, иногда миллионы долларов.

Поскольку затраты времени и денег ограничивают использо­вание когортных исследований, они применяются для получения ответов только на самые важные вопросы. Это послужило стиму­лом к поиску менее трудоемких и дорогих, но достаточно надеж­ных методов оценки риска. (Наиболее распространенный из них - исследование случай-контроль, обсуждается в главе 10.)

В научном аспекте основной недостаток обсервационных ис­следований, включая когортные, состоит в том, что они в большей степени, чем экспериментальные, подвержены систематическим ошибкам. Лица, испытывающие влияние фактора риска, при есте­ственном течении событий по многим показателям отличаются от группы сравнения, на которую этот фактор не воздействовал. Ес­ли эти различия имеют отношение к рассматриваемому заболева­нию, то они могут повлиять на любые связи, существующие меж­ду предполагаемым фактором риска и заболеванием.

Отсюда главное требование к обсервационным исследовани­ям: чтобы устранить "мешающие" различия между основной и контрольной группами, следует максимально приблизить иссле­дование к условиям эксперимента. "Мешающими" считаются та­кие различия, которые скрывают от исследователя истинные при­чинно-следственные связи. Один из способов устранения таких различий иллюстрируется ниже.

Пример. Хотя серповидно-клеточная анемия (HbAS) обычно считается доброкачественным состоянием, некоторые исследова­ния показали, что она обусловливает нарушения роста и интеллек­туального развития. Поэтому было предпринято исследование, что­бы выяснить, действительно ли у детей с HbAS дефекты роста и раз­вития наблюдаются чаще, чем у детей с нормальным гемоглобином (HbAA). По всем другим признакам две группы были идентичны [7]. Учитывалось, что с ростом, развитием и с наличием HbAS одно­временно связан ряд других факторов: раса, пол, дата рождения, масса тела, гестационный возраст при рождении, оценка по шкале Апгар на 5-й минуте жизни, а также социально-экономический ста­тус. Если бы все эти факторы не были приняты во внимание, то не­которые из них могли бы сместить результаты исследования так, что эффект HbAS не удалось бы отделить от эффектов других фак­

торов. Авторы исключили влияние других факторов, применив ме­тод подбора соответствующих пар. Для каждого ребенка с HbAS они подобрали ребенка с HbAA, который не отличался от первого по семи другим факторам. Было прослежено всего 100 новорожденных (50 с HbAS и 50 с HbAA) до 3-5-летнего возраста. Никаких разли­чий в росте и развитии детей обнаружено не было.

Основные источники систематических ошибок в обсервацион­ных исследованиях и методы их устранения описываются в главе 6.